5名受试者因CAR-T免疫疗法死亡，这家全球标杆医疗公司时隔一年终全面剖析患者死因

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2016 年，5 名患有急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）患者在接受过朱诺（Juno Therapeutics）名为 ROCKET 的临床试验后，相继死亡。也正是由于这场悲剧，这家位于西雅图的生物医疗公司不得不暂时退出了它在 CAR-T 疗法上与各医药巨头的激烈追逐。

 

 

如今，在事发一年后，Juno 终于找出了致命真凶——患者的个体差异特征与“产品变异性”，并将此次事故所的经验用于目前正在进行的临床试验中。

 

来自美国田纳西州孟斐斯圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的儿科肿瘤医生 Stephen Gottschalk 对 Juno 的工作做出高度评价，“在如此短的时间内做出如此详实细致的调查分析，Juno 做到了”。

 

这个叫做 ROCKET 的项目是用于 Juno CAR-T 疗法的主打产品—JCAR015 的临床测试，共有 38 名急性淋巴细胞白血病患者参与。2016 年 6 月，Juno 首次报告了 3 例临床死亡案例，公司高管将原因归咎于化学疗法相关药物的联合使用，美国食品及药品监督管理局（FDA）一度试图暂停该项目，权衡再三允许 Juno 再次继续临床试验。但结果不遂人意，悲剧再演，2016 年 11 月，Juno 再次报道两例死亡。今年 3 月，Juno 叫停了 JCAR015 的临床试验。

 

图丨Juno 公司CAR-T细胞疗法 JCAR015 II期临床试验被叫停

在本月举办的美国癌症免疫治疗协会（the Society for Immunotherapy of Cancer）年会上，Juno 的与会代表详细的介绍了不幸发生后他们做出的努力。5 名受试者皆因脑水肿（cerebral edema）死亡，在对其中两名死者的尸体解剖中发现，发现血脑屏障完全破裂。

血脑屏障（blood-brain barrier），也称脑血管障壁，或血脑障壁，是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，可以选择性地阻止某些（有害）物质由血入脑。

 

Juno 最新的分析结果表示，不同 T 细胞亚型的选择可能就是发生脑水肿的原因之一。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）疗法，即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是通过从患者体内分离 T 细胞，通过基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤细胞的靶基因，使其可以特异性识别癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到消灭癌细胞的效果。因为 CAR-T 疗法具有高度的特异性，因而个体差异特征也是原因之一。

 

图丨CAR-T 细胞（橙色）与癌细胞（绿色）

 

除此之外，在常规的 CAR-T 疗法中，免疫细胞一般在注射入患者体内的 12-14 天开始增殖，而在 ROCKET 临床实验中，这种细胞增殖只用了 6-8 天。而这“幕后推手”就是受试者体内不同的 IL-15 水平，IL-15 是 T 细胞的重要生长因子，当受试者体内的 IL-15 水平较高，T 细胞扩增便会更早更快出现。

 

尽管 Juno 方面并没有阐明细节，但他们认为，多种原因共同导致了惨剧的发生，而 Juno 更是将调查结果及时的用于其他早期临床试验中，随时对受试者各项指标进行监控。

 

但即使如此精细的看护，受试者也可能随时面临未知的风险。他们是伟大的，因为一旦选择接受实验性治疗，他们的生或是死，都已经不只属于他们自己。

 

他们不知道前路如何，每个受试者的未来旅途都只属于自己，前路漫漫，是黑暗绝望，还是光明希望，只能他们自己去探知，但不仅是为了他们自己，更是为了全人类。

 

图丨Juno 、吉利德（Gilead）和诺华（Novartis）

与受试者无法重来的选择和生命一样，此次临床失败同样给 Juno 带来的沉重打击，而 Juno 的两个老对手——诺华（Novartis）和吉利德（Gilead）——都在今年迎来了历史性的进展：

今年 8 月 30 日，诺华的Kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）成为美国 FDA 批准上市的首个 CAR-T 疗法，该疗法用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）；同样是在8 月，吉利德以 119 亿美元现金收购了凯特药业（Kite Pharma），紧接着在10月19日，FDA 宣布批准了吉利德旗下凯特的 CAR-T 疗法 Yescarta（KTE-C19，axicabtagene ciloleucel）上市，Yescarta 成为 FDA 批准的第二款 CAR-T 疗法，Yescarta主要用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。

图丨诺华的 CAR-T 疗法 Kymriah

值得一提的是，无论是诺华、凯特还是Juno ，这三家公司的三款 CAR-T 拳头产品都是针对 CD19 为抗原进行识别的。

 

CD19 是一种跨膜糖蛋白，绝大多数的 CD19 表达于 B 细胞表面，因而被选做药靶，也几乎成为了 CAR-T 成功的代名词。目前在美国，以 CD19 为靶向的疾病治疗约有 6.4 万人的市场，其中每年约 1.6 万名患者处于复发状态。

 

由于急性淋巴细胞白血病是一种 B 淋巴细胞或 T 淋巴细胞衍生的血液性癌变，以及非霍奇金淋巴瘤是一种 B 细胞肿瘤，目前 CD19-CAR-T 疗法主要用于这两种疾病的治疗，而今这部分市场俨然已被瓜分。

 

虽然其他的两款疗法的临床试验曾表现出神经毒性，但并未与 JCAR015 一样出现因脑水肿引起的死亡案例。“原因可能是转基因构建过程以及制造方法有所不同，”来自麻省总医院癌症中心的细胞免疫疗法主任 Marcela Maus 解释道。

 

图丨麻省总医院癌症中心的细胞免疫疗法主任 Marcela Maus

然而，不同于普通服务业，在医疗领域，一棋不慎满盘皆输，朱诺至此已输先机，并且翻盘机会十分渺茫。一个临床试验的成败，带来的不仅是一家的得失，更有可能关系整个市场的兴衰荣辱，比如基因疗法就曾经历过如此的大起大落。

 

1999 年，一名 18 岁的美国男孩 Jesse Gelsinger 在接受基因疗法后死亡。随后的几年内，由于脱靶效应，很多儿童在接受基因疗法后罹患白血病，一时间基因疗法从明日之星变得人人避而不及，很多正在进行的研究项目由于无法继续申请到经费而关停，一些初创公司也无法度过如此“寒冬”而关闭。

 

图丨Jesse Gelsinger

 

但正是这些所谓的失败才敦促了科研的进步与发展，正是如此多受试者的“牺牲”才带来医疗的进步。随着病毒载体的选择及基因编辑方法的使用，如今基因疗法又焕发出勃勃生机，今年 FDA 有望通过真正意义上的首款基因疗法。

 

而朱诺更是将从 ROCKET 这项临床试验中学到宝贵的一课，应用于 JCAR017（针对霍奇金淋巴瘤的治疗）的 I 期临床试验中，随时监控细胞亚型及受试者个体分子表达水平差异。

 

最后在问及未来的 CAR-T 疗法试验中，是否还会像 ROCKET 一样出现死亡案例，虽然很不愿意承认，来自 Juno 的首席医疗官最终还是说出了“Yes”。

 

只希望这样的悲剧越来越少，并且每一位受试者的牺牲都得到回报与尊重。

-End-

参考：

https://www.medscape.com/viewarticle/876591

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/cancer-immunotherapy-company-tries-explain-deaths-recent-trial

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