基因疗法“破天荒”应用于皮肤移植，成功治愈患罕见皮肤疾病的男童

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2015 年 6 月，一名 7 岁的男孩被送入了德国一家医院的烧伤科。他被送到这里的原因并非是烧伤，而是由于他浑身上下都长满了水疱。这些水疱是由一种十分严重的基因疾病所引起的：表皮溶解水疱症。

当时，他已经失去了 60% 的表层皮肤，并由此引发了致命的细菌感染。为了救他，医生们只能进行一种还处于试验中的医疗手段：他们从患者身上提取了健康的皮肤细胞，在实验室内将对这些细胞进行了修改，然后再把这些细胞培养成一张张皮肤，移植到患者身上。

图丨男孩治疗前的皮肤图示，橙色部分是他皮肤脱落，绿色的部分起着水疱

这种手段也属于基因疗法的一种。就这样，医生们成功的重建了男孩 80% 的皮肤，包括他的手臂、腿以及后背。这个疗法详细的内容发布于近日的《自然》中。

在此之前，研究人员也曾使用过同样的手段修复小面积的皮肤。而据斯坦福的皮肤学专家 Jean Tang 表示，这是到目前为止，基因疗法所修复面积最大的皮肤。Tang 与她的同事，以及生物科技公司 Abeona 正在针对另外一种表皮溶解水疱症开发一款相似的技术。

图丨一位患有表皮溶解水疱症的女孩

表皮溶解水疱症共有三种，分别由不同的基因突变而引起。全球大约 50 万名的表皮溶解水疱症患者每天都生活在剧痛里，由于他们的皮肤十分脆弱，患有此病的儿童往往会被人成为“蝴蝶儿童”。此病会产生长期并难以痊愈的伤口，而且这种伤口很容易感染，也会逐渐癌变。

在这篇发表于《自然》的论文中，患者的细胞中的 LAMB3 基因产生了突变，因此影响到了一种被称为细胞外基质的蛋白质，它是存在于表皮和其下的真皮之间，表皮和真皮都有能够“抓住”，即与细胞外基质形成连接的特殊蛋白质。表皮溶解水疱症则是由产生细胞外基质或与它连接的蛋白质的基因发生突变而导致的。

图丨图中的粉色层为细胞外基质，帮助表皮与真皮相连

在这次的实验性治疗中，医生首先从男孩身上提取出一块 4x4 厘米的健康皮肤。这块皮肤在培养皿中被感染了一种经过基因修改的病毒。这种病毒体内含有患者突变基因的正常版本，以及可以在任何细胞中激发这个基因的 DNA。在被感染后，病毒中的 DNA 被融入了皮肤细胞的 DNA，并在每次细胞分裂中都会被继承下去。

在接下来的一个月里，这些含有被修复后的基因的细胞进行了大量的分裂，长成了多张皮肤。在两个月里，医生断断续续将培养出来的皮肤移植到男孩的身上，直到患者 80% 的表皮都被新的健康皮肤替换了。在完成所有手术之后的一个月，男孩全身的表皮基本上恢复如初。他在两个月后就出院了。研究团队说：“他的表皮十分稳定和坚固，不会产生水疱、瘙痒，也并不需要任何药膏或药物。”

这是个十分震撼人心的成果，但也有一个十分令人担忧的地方：研究人员所使用的病毒是随机插入患者基因组中的。因此，这个病毒有抑制一些基因的几率。如果被抑制的基因的功能是防止细胞不受限制的进行分裂，即癌变的话，它很有可能帮助这种细胞在培养皿中分裂。而在患者中，这很有可能导致他获得皮肤癌。

为了减少这种风险，研究人员在移植前和移植后都对病毒插入细胞的地点进行了详细的观察。在培养皿中的细胞里，研究人员们发现了大量不同的插入点（超过 27000 个）。而其中 40% 都位于基因之间，47% 则在内含子（Intron），即非编码的 DNA 片段中。所以，绝大多数的插入点都没有风险。此外，研究人员也没有发现任何证据显示病毒导致细胞分裂速度加快。

而在患者身上，插入点则有着极大的不同。在术后四个月后，研究人员在活检的样本中只找到了几百个插入点，而同一个插入点则在大量的细胞中出现。他们解释说，这种现象很有可能是因为大量的表皮细胞其实是由一小部分干细胞产生的。在培养皿中，所有迅速分裂的干细胞都会被病毒插入，所以会出现大量的插入点。而随着时间的流去，成熟的细胞会被新细胞代替，而这些新细胞都是由一小部分干细胞产生的。

据他们所观察到的数量推算，研究人员推测表皮细胞中 5% 是干细胞。

这项研究很可能让我们掌握识别培养皿中表皮细胞里面干细胞的方法。如果我们能隔离干细胞，我们就可以单独检查干细胞的插入点，进一步提高这种疗法的安全性。

图丨医生举起的一块“皮肤”

这篇论文的作者之一、意大利摩德纳·雷焦·艾米利亚大学（University of Modena and Reggio Emilia）的 Michele De Luca 表示，这些替换过的皮肤不需要再重新进行移植了。

“从我们对烧伤的经验来看，这个新的表皮将会永久性的存留。”De Luca 在发布会上说道。有些烧伤患者的皮肤移植曾维持超过 30 年。换句话说，这很有可能是对这种疾病的一个一次性根治方法。

美国 DebRA(营养不良与大疱性表皮松解症) 协会的执行董事 Brett Kopelan 表示，基因疗法看起来应该是治愈这种绝症的唯一希望了。而这对于 Kopelan 来说可以说是不幸中的万幸，因为他 10 岁的女儿就患有这种疾病最严重的一种。“这将完全改变她的人生，她将得到一个全新的生命。”他说道。

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