“抗癌利器”免疫疗法效果有几成，或许得由你体内的微生物群说了算

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2 年前，有科学家报告说，有某些肠道细菌的老鼠对一种有效的新型抗癌药物有最好的反应。其他研究人员对此发现很感兴趣，但同时对这个结果持有保留意见，毕竟老鼠跟人类差别很大。但本周，两支团队提供了大量来自癌症患者的证据，表明肠道微生物群落（microbiome）——细菌、病毒和其他生活在我们消化道的微生物——有助于确定在使用免疫疗法药物治疗时肿瘤是否会萎缩。

这两项实验对一种名为 PD - 1 抑制剂的免疫疗法的反应进行了研究，研究结果发表在《科学》上。Jeffrey Weber 是纽约大学的免疫疗法研究员，他并没有参与这两项研究。他说:“这项实验是对微生物群落如何影响治疗结果的最好和最大规模的评估。”

PD - 1 是免疫细胞 T 细胞上的“检查点”（checkpoint）分子。当有肿瘤的时候，这种分子被肿瘤用来降低宿主免疫活性，而 PD - 1 抑制剂通过限制 PD - 1 来对抗癌症。检查点抑制剂在癌症治疗中已经有了显著的效果，这些抑制剂可以多年来一直控制着某些癌症的发展。但是目前只有大约 25% 的患者对 PD - 1 抑制剂有反应。

在 2015 年的一篇发表在《科学》的论文中，由法国维勒瑞夫 Gustave Roussy Cancer 校区的免疫学家 Laurence Zitvogel 领导的一个研究小组报告说，改变老鼠的肠道微生物群可以使其肿瘤对检查点阻滞剂做出更好的反应。另一个研究组报告说，不同的肠道微生物似乎解释了为什么来自两个不同供应商的老鼠对 PD - 1 抑制剂的反应不同。

在其中一篇论文中，Zitvogel 小组研究了 249 个患有肺、肾脏和膀胱癌的患者的数据。其中 69 人在开始 PD - 1 抑制剂之前或不久后，为了治疗例如牙科或泌尿道感染而服用抗生素。他们发现，这些服用抗生素的病人很快癌症复发不幸去世。而众所周知，抗生素可以破坏肠道菌群。

然后，他们还研究了病人的肠道细菌的差异。在对 PD - 1 抑制剂反映良好的病人中，他们发现了一种名叫 Akkermansia muciniphila 的细菌。这种细菌与肠道黏液有关，很可能可以预防肥胖和糖尿病。当没有任何肠道细菌的无菌小鼠从这些反映良好的病人那里得到粪便移植的时候，它们在 PD - 1 抑制剂上的效果比得到对此抑制剂没有反应的病人的粪便的小鼠要好。而这些对这个抑制剂反应较差的小鼠则可以通过喂它们 A. muciniphila 来变成反应者 (responder)。

图 l 一种名叫 Akkermansia muciniphila 的肠道细菌可能可以提高病人对某种对于治疗癌症的免疫疗法药物的反应。 

MD Anderson 癌症中心位于德克萨斯州休斯顿。来自这里的由 Jennifer Wargo 领导的一个团队在另一篇论文中报道说，在患有黑色素瘤 (melanoma) 的患者中，肠道微生物群落对于 PD - 1 抑制剂有没有效果也很重要。他们发现反应者有更多样化的微生物群落和更多特定的细菌。这个研究小组还发现，将那些对药物或未对药物作出反应的病人进行粪便移植到小鼠的时候，会对小鼠产生类似的结果。

Wargo 的研究中发现的有益的细菌与来自法国的研究小组发现的细菌不同。Wargo 的实验表明，有益细菌是 Faecalibacteriumand Clostridiales。北卡罗来纳大学教堂山分校的分子生物学家 Scott Bultman 说，原因之一可能是因为我们的微生物群落会因地理和饮食的不同而有所不同。他补充说道：“两队识别的物种之间存在一定的重叠”。

好的细菌似乎可以通过激活 T 细胞来增强这些药物的疗效。Wargo 的研究小组报告说，对于从反应者那里得到粪便移植的老鼠，它们的肠道和肿瘤有更多好的细菌。而 Zitvogel 的研究小组则发现了一种特殊的免疫信号分子，即叫做 IL12 的细胞因子（cytokine）。IL2 可能可以帮助凝聚 T 细胞，而 A. muciniphila 可以促进 IL2 的释放。

Wargo 说，这项新的研究对于癌症治疗具有巨大的影响。首先，Zitvogel 认为在服用 PD - 1 抑制剂时，仅仅通过避免使用抗生素，可以将病人对此药物的反应从目前的 25% 提高到 40%。同时，Wargo 计划测试是否可以通过粪便移植 (药丸形式) 来控制肠道菌群，或者是否可以通过细菌治疗，来帮助增加 PD - 1 抑制剂在更多黑色素瘤患者中的疗效。这项由位于加州旧金山的帕克癌症免疫疗法研究所赞助的试验可能在 6 到 8 个月之内开始。

Memorial Sloan Kettering 癌症中心的免疫疗法研究员 Alexandra Snyder 指出，粪便移植已经被用于治疗顽固的肠道细菌感染。她认为尽管计划严格的临床试验将会是复杂的，但现在是时候向前迈进了。她说:“我希望有一天我们能够将这些发现应用于对病人的治疗。”

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编辑：解彤   校审：黄珊

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