可中和99%HIV毒株！科学家合成“三合一”超级抗体，临床试验将于明年启动

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艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），源于一种逆转录病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的感染，截至 2015 年，世界范围内约有 3670 万人感染 HIV，其中 60% 的人并没有意识到他们已经患有艾滋病。单就 2015 年来说，就有 110 万人死于艾滋病，目前并没有办法可以治愈该疾病。

而今，由美国国家卫生研究院（US National Institutes of Health）和著名制药公司赛诺菲（Sanofi）联手，来自哈佛大学医学院，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）以及麻省理工学院的科学家们通力合作，合成了“三合一”广谱中和抗体。

这种三特异抗体可以分别识别病毒的三个关键区域，中和 99% 的已有 HIV 毒株，对实验恒河猴的保护率更是高达 100%，未来或可成为高效广谱的长效药物和有效预防手段。该研究发表在 9 月 20 日的《科学》杂志上，这种三特异广谱中和抗体预计将于 2018 年开展临床试验。

“该抗体比以往自然界发现的任何一种抗体都广泛而有效”，Sanofi 的首席科学家，同时也是该项目的负责人之一的 Gary Nabel 博士在接受 BBC 采访时说到。

中和抗体是通过抑制乃至中和抗原或感染源的生化功能，进而对细胞进行保护。对于人类来讲，在 HIV 感染后只有 10% 左右的人会产生中和抗体，产生广谱中和抗体的只有 1% 左右，目前个体自然产生的抗体最多可以抵御 90% 的 HIV 毒株。

 图丨 Sanofi 的首席科学官 Gary Nabel 博士

“我们的抗体只用很小的剂量，就差不多可以中和 99% 的 HIV 毒株”，Gary Nabel 言语中难掩自豪和喜悦，动物实验结果更是让人眼前一亮——8 只实验恒河猴在注射三特异中和抗体后，无一感染，保护率达到 100%。

艾滋病之所以难以治愈，和他的病毒结构很有很大关系——HIV 是一种潜伏期极长的 RNA 病毒，直径约 120 纳米，呈 20 面体，病毒表面嵌有蛋白 gp120 与 gp41。

实际上，HIV 是一种 RNA 病毒，它会通过使用逆转录酶将 RNA 整合到宿主基因组内，而目前的抗病毒治疗并没有办法将病毒根除，而且由于其极高的突变性，病毒很快就会对单一疗法产生抗药性。由于病毒基因的多变性及很难产生广谱中和抗体，艾滋病疫苗的发展之路一直以来都困难重重，充满挑战。

尽管自然产生的单一的中和抗体价效不高，但却可以识别病毒胞膜上的的“漏洞”，这为科学家们提供了研究思路，比如 CD4 结合位点（CD4 binding site），HIV-1 病毒就是利用这个蛋白进入 T 细胞的。

“我们猜测将多个可识别不同抗原决定簇的组合在一起，可能会提高对 HIV-1 病毒的中和范围及强度”，Gary Nabel 在论文中如此陈述实验设计的初衷。

图丨三特异广谱中和抗体示意图

在这个思路下，研究者合成了分别由 VRC01，PGDM1400 及 10E8v4 这三种抗体组成的新抗体——三特异广谱中和抗体，可分别识别 HIV 病毒的重要围护结构：CD4 结合位点，膜近外侧区（membrane proximal external region, MPER）及 V1V2 葡聚糖位点（glycan site）。

在病毒实验中，该三特异广谱中和抗体可以中和 208 种 HIV 毒株中的 204 种，中和率接近 99%。

在接下来的验证实验中，科研人员选择了恒河猴，即普通猕猴作为动物模型。与小鼠相比，恒河猴的病毒载量和异质化程度也更高，病情也与人感染 HIV-1 病毒后比较相似，这些都是小鼠无法比拟的。

实验共分为三组进行，首先分别给每组恒河猴注射 VRC01、PGDM1400 及三特异中和抗体。5 天后，研究人员同时向三组动物注射两种不同 SHIV 病毒，这两种 SHIV 病毒可分别被 VRC01 和 PGDM1400 中和。

实验结果验证了 Nabel 的猜测，分别注射了单一中和抗体的恒河猴均被感染，而注射了三特异中和抗体的 8 只恒河猴全部安然无恙，保护率高达 100%。

事实上，交出广谱中和抗体满意答卷的可不只是科学家。今年 7 月 20 日发表在《自然》杂志上的文章中，同样是斯克里普斯研究所的研究者们发表了重大发现，他们发现，向家牛注射 HIV 包膜的模仿蛋白 BG505 SOSIP 蛋白时，家牛可快速产生广谱中和抗体，该抗体对 HIV 毒株的中和率高达 96%，但接受测试的 HIV 毒株只有 117 种。

图丨Linda-Gail Bekker 教授

“这项研究描述了一个令人兴奋的巨大突破”，世界艾滋病大会主席 Linda-Gail Bekker 说到，“作为一名科研工作者，我很期待他的临床试验结果，作为一名在非洲工作的医生，我更是急切的想确定它在人类上的应用效果。”

“这些合成的超级抗体似乎可以有更多我们想象不到的应用”，Bekker 的观念和 Nabel 不谋而合，Nabel 认为三特异抗体的意义不仅限于艾滋病治疗，更加可以构建了一个多靶标位于同蛋白的平台，未来可能会为如感染、癌症或自身免疫等多样化疾病的治疗上打开一道大门。

不过值得注意的是，这项研究仍然处于动物实验阶段。和几种目前已经进入I期或者II期临床试验的艾滋病疫苗相比，这种新型疫苗对人类的有效性和安全性仍有待更多的检验。

-End-

校审：黄珊

参考：

http://science.sciencemag.org/content/early/2017/09/19/science.aan8630

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