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刚刚，全球沸腾！人类宣布：癌症不再是不治之症

百家作者：互联网思想 2017-09-01 12:58:39

来源：微信号（value-line）综合美康顾诚、环球科学ScientificAmerican、盛诺一家、第一财经、澎湃新闻、财经

当医生看到比尔·路德维格（Bill Ludwig）的骨髓活检报告时，他们认为发生了错误，并重新进行了测试。但结果还是一样的：他的致命性白血病已经被从未用于人类的实验性疗法消灭了。

“我们原本只希望能有一点改善”，这位72岁的新泽西州退休狱警回忆说。他已经与这场疾病斗争了十年。2010年，在得知这个好消息时，他和自己的肿瘤医生第一感觉是结果错了：“没有人认为我们能治愈癌症。”

8月31日凌晨，美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华的CAR-T疗法Kymriah （tisagenlecleucel）上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），一次治疗的定价为47.5万美元。这是FDA批准的首款基因治疗药物，近些年来广受关注的CAR-T疗法也终于走向市场。

7月12日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以10：0的投票结果一致推荐批准诺华公司的CAR-T疗法CTL019的生物制剂许可申请（BLA）。预计FDA将于2017年10月3日作出最终决定。而FDA正式批准诺华CAR-T疗法的这一决定比预定的时间提前了1个月！

现任美国FDA局长Scott Gottlieb博士说道：“我们正在向一个新的医疗创新时代迈进，通过重编病人自身的细胞来攻击致命的癌细胞。基因和细胞疗法等创新科技具有变革医学的潜力，也能让我们在棘手疾病的治疗上迎来转折点，让我们有望治疗，甚至是治愈这些疾病。”

CAR-T疗法有多有效？

Kymriah的获批是基于一项多中心临床试验，试验对63名难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病儿童及年轻患者进行了疗效评估，结果显示，在治疗的三个月内，有52人病情得到完全缓解，总体缓解率高达83%。由于微小残留病灶意味疾病有可能复发，研究人员也进行了相关检测，结果在这些缓解的患者中无一人检测到微小残留病灶。

最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸的都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。

结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位病人的癌细胞治疗后完全消失！20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！

2012年，六岁的艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。像比尔一样，她也出现癌症完全消失的情况。

▲12岁的艾米丽在家里后院捕捉萤火虫。2012年，她是全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童（图片来源：华盛顿邮报）

究竟什么是CAR-T疗法？

几十年来，肿瘤免疫学家一直试图利用人体自身的免疫系统来治疗癌症。然而，在早期研究中，大多数调动人体内部的潜能来抗击癌症的尝试，结果都令人失望。失败的原因是研究人员没有大幅提升免疫系统中的主力军——一种名为T细胞的关键免疫细胞的作战能力。而只有提高T细胞识别和攻击肿瘤细胞的能力，免疫系统才有可能在抗癌战役中取胜，否则，无益于要求免疫细胞乘着纸飞机，拿着气枪去战斗。

CAR-T （Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种新型的细胞疗法。

它是在T细胞上嵌入了一种嵌合抗原受体（CAR），该受体能够在识别肿瘤细胞表面抗原的同时激活T细胞杀死肿瘤细胞。说白了，T细胞就好比是一支“普通军队”，CAR-T细胞则是一支拥有了“GPS导航”的“特种部队”，能够精准定位到“敌军”肿瘤细胞的位置并将其歼灭

目前并非万能

虽然Car-t的前景如此美妙，但至少目前，其还不是万能的。

数据显示：现在依旧有22%的患者不能得到成功治疗，其中有人还在化疗中挣扎，有人已经去世，这是因为癌细胞本身还是具有个体差异的，这也直接导致了这项技术难以大规模工业化制备。”

CAR-T细胞治疗确实是有效果的，只不过是针对特定的肿瘤，主要就是血液肿瘤，比如一些白血病和骨髓瘤等。而对于肝癌和肺癌等实体肿瘤，目前并没有明确的临床数据和案例证明CAR-T细胞治疗有效。所以，广大患者要擦亮眼睛，CAR-T是一个很好的治疗技术，但是使用范围是很有限的，防止被一些别有用心的人忽悠。

据中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会主任委员、解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东介绍，尽管Kymriah展现出了惊人的疗效，但其规模生产的稳定性、长期的毒性，以及市场的认可程度等尚需时间检验，还有相当长的一段路要走。CAR-T作为前沿技术，目前还不是肿瘤治疗的首选方案，而是推荐应用在传统治疗手段已经无计可施的重症病例上。

2016年5月，21岁的癌症患者魏则西在武警北京总队第二医院（武警二院）接受生物免疫疗法治疗后，医治无效死亡。事件引发了广泛、多视角的争论与交锋。单从技术迭代的角度看，CAR-T疗法属于免疫细胞疗法的第四代技术；武警二院所采用的CIK-DC疗法属于免疫细胞疗法的第二、三代疗法，美国也曾开展过临床研究，可惜没有大规模临床试验证明其有效，美国已鲜有开展相关的研究。

在中国，有一批机构在缺少大规模、正规的临床试验的情况下，直接开始推广已经过时的免疫疗法，并收取高额费用。

我们不能不提高警惕。

细胞免疫治疗设备或迎风口

根据美国国家卫生研究院下属网站Clinicaltrials.gov的统计，目前全球范围内的CAR-T技术临床在研案例共有123例，集中在美国和中国，分别为67例和47例。

有关CAR-T的临床试验数量，美国去年增长了25%，而中国的增长率则达到了70%。

目前，只有包括美国通用电气公司(GE)等为数不多的工业厂家涉足CAR-T治疗的相关工业化设备制造。以朱诺为例，其首席财务官(CFO)哈尔(Steve Harr)对第一财经记者表示，目前朱诺在技术和设备投资的成本花费上的水平几乎对等，但在今后5~10年，他们一定会将更多资金用在设备和仪器的布局上。

CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域，我国已经将肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗等新型诊疗服务纳入“十三五”发展规划中，中国方面对CAR-T的研究势头迅猛，国家药审中心首席科学家何如意曾表示，现在国内有几十家企业都在此类研发。除了大手笔引进Kite制药CAR-T产品中国市场开发权利的复星医药外，国内其他在CAR-T疗法布局的公司还包括西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、中源协和……等。如今诺华CTL-019获得FDA批准上市无疑增加了这些公司的信心。临床试验数据网站Clinicaltrials.gov显示，中国登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国，截至2017年3月30日，全球注册的关于CAR-T的临床试验有310项，其中中国研究者贡献89项：2015年共有15项，2016年注册49项，2017年前三个月新增10项。

在《环球科学》2017年4月刊的《CAR-T疗法终结癌症？》一文中，3位宾夕法尼亚大学的医学专家为我们带来精彩讲解：

撰文 | 小艾弗里 · 波西（Avery Posey,Jr.）
卡尔 · 朱恩（Carl June）
布鲁斯 · 莱文（Bruce Levine）
翻译 | 杨小鲁
几十年来，肿瘤免疫学家一直试图利用人体自身的免疫系统来治疗癌症。然而，在早期研究中，大多数调动人体内部的潜能来抗击癌症的尝试，结果都令人失望。失败的原因是研究人员没有大幅提升免疫系统中的主力军——一种名为T细胞的关键免疫细胞的作战能力。而只有提高T细胞识别和攻击肿瘤细胞的能力，免疫系统才有可能在抗癌战役中取胜，否则，无益于要求免疫细胞乘着纸飞机，拿着气枪去战斗。
科学家第一次发现大幅提升T细胞大军战斗力有助抗击癌症，是20世纪80年代。当时，研究人员想从患者身上提取T细胞，在实验室培养扩增，然后再输回病人体内，增强患者免疫系统的抗癌能力。这种方法虽然对一些病人有效，但效果持续时间往往不长：注入病人体内的T细胞会越来越少，不久就消失殆尽。
为了解决这个问题，多个研究团队开始从不同的角度进行攻关。其中，我们和同事提出的一种解决方案，现在已经在临床试验中被广泛应用。20世纪90年代中期，我们中的两个人（朱恩和莱文）正在研发针对HIV的新疗法，我们用的也是从病人体内提取T细胞的方法，但做了一些改进，使得增殖后的T细胞不仅数量更多、战斗力更强，而且存活时间也更长。大约十年前，一种用基因工程改造T细胞的新技术诞生，用这种方法得到的T细胞，不仅可以快速定位某些肿瘤细胞（比如白血病细胞或淋巴瘤细胞，这两种细胞都是白细胞病变产生的），还能发起实时攻击。
这种经过基因工程改造的T细胞被称为CAR-T细胞（chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）。过去几年，已经有数十项研究对这种免疫细胞进行了测试，将近1000名晚期白血病或淋巴瘤患者参与了临床试验。在此过程中，一半甚至更多患者的寿命超过了预期寿命（具体情况因患者的病情不同而有所不同），还有几百名患者体内甚至完全检测不到肿瘤细胞的痕迹了。
单独使用CAR-T疗法或与其他疗法联合使用，将成为某些血液肿瘤的长效疗法，这一观点正逐渐成为肿瘤研究人员的一种共识。科学家下一步要解决的问题是，确认CAR-T疗法对其他类型的肿瘤是否有效，以及更好地控制有可能导致病人死亡的严重副作用。回顾CAR-T疗法20余年的发展史，令人振奋，在冲破一个又一个障碍后，我们终于取得了今天的成功。
增强T细胞的杀伤力
最开始接触CAR-T细胞，我们遇到的第一个任务就是，搞清楚怎样才能增强患者T细胞的杀伤力，这个问题看似简单，但对当时的我们来说，却是一个不小的挑战。正常情况下，只有收到来自另一种免疫细胞——树突状细胞（目前所知的功能最强的抗原呈递细胞）的信号时，T细胞才会激活。激活后的T细胞会进入战斗模式：分裂并产生更多的T细胞（这些T细胞能识别携带同种抗原的肿瘤细胞），并释放出一种名为细胞因子的化学物质，进一步激活人体的免疫系统。几天后，T细胞会渐渐平静下来，身体和免疫系统也会回归正常状态。
20世纪90年代中期，朱恩和莱文希望在实验室模拟T细胞激活的过程，得到加强版T细胞，以对抗HIV。我们从患者身上提取一些T细胞，通过体外激活，使它们快速增殖，然后再注回患者体内。我们希望这些T细胞能提高患者免疫系统的战斗力，从而消灭HIV和其他容易感染艾滋病患者（进入HIV感染最后阶段的病毒携带者被称为艾滋病患者）的病原体。
首先，我们需要找到在体外激活T细胞的办法。理论上，我们可以用患者的树突状细胞来激活T细胞，但不同病人的树突状细胞在数量和质量上差异很大，尤其是在患有艾滋病或癌症的人群中。为了解决这个问题，我们决定开发树突状细胞的人工替代品。最终，我们选择了微型磁珠，这种磁珠表面覆盖着两种蛋白，不仅能模拟树突状细胞的功能，而且更高效。
我们从患者血液中提取T细胞，然后用微型磁珠给它们“充电”。5至10天后，每位患者的T细胞都增殖了100倍以上。现在，这种用微型磁珠激活T细胞的方法，已经被研究人员广泛用在多项研究和临床试验中。
重新设计T细胞
在抗癌战役中，免疫系统有两个不利条件。一是免疫系统不会攻击自身组织，而肿瘤细胞并非外来之物，是正常细胞癌变产生的，所以免疫细胞很难区分肿瘤细胞和正常细胞。二是即使被发现，许多肿瘤细胞也会使用一些伎俩，阻止免疫细胞向它们开火。肿瘤细胞非常狡猾，已经学会逃脱免疫细胞的追捕，并干扰免疫细胞的进攻。
为避免误伤正常组织，免疫系统演化出了一套保护机制，只有确认癌细胞表面存在两种分子时，T细胞才会开火。第一种是MHC（majoy histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）分子，一种大的蛋白络合物，主要功能是绑定由病原体衍生的肽链（即抗原，也就是树突状细胞“呈递”给T细胞的靶标）。另一种是向T细胞发送信号，告诉T细胞开始攻击的共刺激配体（co-stimulatory ligand）。如果没有同时检测到这两种分子，T细胞就会放行。因此，癌细胞至少有两种可以骗过免疫细胞，逃避免疫攻击的伎俩：停止在细胞表面表达MHC分子，或表达另一种能向T细胞发送停火信号的共刺激配体。

可见，树突状细胞“呈递”给T细胞的抗原，并不能帮助T细胞找到所有肿瘤细胞。能不能对T细胞进行基因改造，让研究人员自己为T细胞选择目标抗原呢？比如，选择那些在癌细胞表面大量表达，而不一定是MHC呈递的肽链，这样一来会不会更高效？还有，如果T细胞不需要共刺激配体下达指令，而是检测到抗原就径直开火，战斗力会不会大增？CAR-T技术的出现，给研究人员带来了希望，借助新技术，上述两个设想都可以实现。
从理论上说，解决方案是为T细胞导入一种基因，该基因可编码一种名为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白，顾名思义，嵌合抗原受体蛋白可以同时完成两个任务：一是检查肿瘤细胞中是否存在与嵌合抗体匹配的抗原，二是不需要共刺激配体信号激活T细胞，直接向肿瘤细胞开火。也就是说，嵌合抗原受体蛋白包含两种蛋白，一种是名为抗体（通常针对细菌和病毒）的蛋白，另一种是能激活T细胞的蛋白。在设计中，我们会让抗体部分伸出T细胞表面，以结合相应的肿瘤抗原；另一部分则深入细胞膜，一旦检测到肿瘤抗原，就会发出信号，激活T细胞。
肿瘤靶向疗法，即让药物瞄准特定的肿瘤抗原来对抗恶性肿瘤的方法，并不是新近才提出的。20世纪90年代，医生就开始使用单克隆抗体来治疗肿瘤，抗体会作用于仅存在于肿瘤表面的特异蛋白。但可惜的是，抗体在体内的存活时间一般不会超过几个星期。通过基因工程将抗体嵌入T细胞，抗体的寿命将变得与T细胞一样，可以存活数年。
怎样给T细胞装上嵌合抗原受体（即CAR），是另一个挑战。我们决定利用艾滋病毒。众所周知，艾滋病毒极易感染T细胞，我们先删除艾滋病毒中会对人体造成危害的那部分基因，然后用可编码嵌合抗原受体的基因替换它们。接着，我们从患者体内提取T细胞，使它们感染灭活的艾滋病毒。就像特洛伊木马一样，改装后的艾滋病毒将我们需要的基因递送给了T细胞；T细胞根据递送基因的信息，生成嵌合抗原受体，并将其装配到细胞表面。使用这种技术或其他技术，几个不同的研究组（包括我们自己）已经成功合成了CAR-T细胞，只需识别肿瘤细胞表面的一个蛋白（不需要MHC分子或共刺激配体），CAR-T细胞就可以展开攻击。而且，研究人员可以选择让T细胞攻击哪种抗原，甚至是多种抗原，“量身定做”CAR-T细胞。
在20世纪90年代中期和本世纪初期，我们和其他研究人员共同努力，已经可以从HIV携带者身上提取T细胞，然后将其转化为CAR-T细胞，并进行了临床试验。我们会继续改进CAR-T技术，并希望在未来几年，开发出更先进的艾滋病疗法。
目前，有几组癌症患者正在试用CAR-T细胞。用微型磁珠激活T细胞，用CAR-T技术重新设计T细胞，用灭活的HIV作为特洛伊木马将编码CAR的基因递送给T细胞，我们希望这些技术可以完美地应用于临床，最大限度地提高T细胞的作战力。
通过临床试验，我们很快发现，CAR-T细胞是多么强大。
治疗非实体瘤
现在我们有了足够壮大的T细胞大军，还将每个T细胞改装成了可以精准打击目标的导弹。当然，攻击目标最好是肿瘤细胞上有，正常细胞上没有的抗原，这样CAR-T就不会误伤到正常细胞。但符合这个条件的抗原并不容易找，因为所有癌细胞都是正常细胞癌变产生的，所以肿瘤细胞和正常细胞上的抗原几乎完全相同。如果CAR-T攻击的目标是肿瘤细胞和正常细胞上都有的抗原，那健康组织和肿瘤将一起受到重创。
但有一个例外，可以帮助我们破解这个难题。某些白血病和淋巴瘤是由B细胞病变产生的。虽然B细胞是我们体内抗体的源头，但没有B细胞，人也可以存活，只要定期注射人工抗体。B细胞及癌变产生的白血病和淋巴瘤细胞，都携带名为CD19的表面蛋白。由于CD19在其他任何健康组织中都不存在，我们和其他研究人员都认为，CD19非常适合作为CAR-T细胞的攻击目标。
我们先在小鼠中测试了这个想法。然后，在2010年初，我们开始了针对CD19的CAR-T细胞疗法的临床试验。最初的3名患者都是患有晚期慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的成年人，其他疗法对他们已经没有效果。
第一个接受治疗的患者是威廉·路德维希（William Ludwig），一名退休的狱警。10年前他就知道自己患了癌症，治疗前他身体各处的白血病细胞总重量已经超过5磅（约2.27千克）。2010年8月，医护人员向他体内注入了10亿个由他自己的细胞改造而成的CAR-T细胞。10天后，他出现了发烧、低血压、呼吸困难等症状，这些都是治疗导致的严重副作用，随后他住进了重症监护室。我们后来了解到，超常量的T细胞被同时激活，会让免疫系统释放大量的细胞因子——这种名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）的严重副作用，很可能危及病人生命。
幸运的是，路德维希挺过来了，一个月后，医生在他的身体里没有发现任何白血病B细胞存在的迹象。这太令人感到意外了，临床医生又进行了一次活检，结果再次证实他体内已经没有白血病细胞。随后，我们治疗了另外两个病人，他们的治疗效果也非常好。现在，6年多过去了，路德维希和其他一个病人仍然活着，体内依旧没有白血病细胞。进一步的测试显示，病人血液和骨髓（有造血功能）中的CAR-T细胞变多了。最终，注入这3个患者中的每一个CAR-T细胞（或其子细胞），都杀死了1000至93 000个肿瘤细胞。几个月后，我们在实验室将病人血液中的CAR-T细胞分离出来时，它们仍然能杀死携带CD19分子的白血病细胞。实际上，这些“哨兵”已经成为一种“活的药物”，它们将在很长一段时间里继续在身体里巡逻，避免肿瘤复发。
CAR-T疗法的潜力
初步临床试验结果令人鼓舞，但我们却没有后续试验的经费，不能开展更大规模的试验。美国联邦研究机构科研经费审查小组认为，我们的治疗太冒险，不愿进一步资助。尽管如此，我们还是向专业期刊提交了两篇介绍前3名患者治疗情况的论文。论文很快被接受，并于2011年8月分别发表在《新英格兰医学》和《科学·转化医学》杂志上。随后，媒体进行了广泛报道，生物科技初创企业和一些老牌医药企业纷纷向我们伸出橄榄枝，主动联系我们所在的大学，希望获得这项技术的授权。
最终，我们的一个研究项目获得批准，得到了资金支持。2012年，我们开始了另一项临床试验，这次针对的病人是儿童。为了更好地开展研究，并在未来将疗法提交美国食品及药品管理局进行商业审批时，能有足够的资金，宾夕法尼亚大学决定和诺华公司（Novartis）开展合作。我们的合作掀起了一股CAR-T技术转让和投资的热潮，世界各地的许多医学中心都纷纷成立生物技术公司，试图开发新的CAR-T细胞。我们最新的、针对儿童病人的临床试验显示，病童12个月后的总体生存率为62％，而使用传统治疗方案，病童同期总体生存率仅不到10％。
在过去几年中，纪念斯隆凯特林癌症中心、西雅图儿童医院、弗雷德·哈钦森癌症研究中心与朱诺医疗公司（Juno Therapeutics）的联合研究团队，美国癌症研究所与凯德药业公司（Kite Pharma）的研究团队等，都报道了许多晚期白血病和淋巴瘤病例，治疗效果都非常好。我们的研究中心已经用CAR-T疗法治疗了300名B细胞癌变患者。约一半的晚期慢性淋巴细胞性白血病患者的病情有明显改善（基于病人体内白血病细胞减少等指标来判断），约90％的急性淋巴细胞性白血病儿童的病情得到完全改善, 治疗仅一个月，病童体内就找不到癌细胞存在的迹象。
为什么CAR-T疗法不能治愈所有携带CD19恶性肿瘤的病人，我们还没有找到答案。一些病人中，肿瘤复发似乎是因为输注的CAR-T在患者体内没有增殖，或是因为白血病细胞演化出了不再产生CD19分子的特性，因此CAR-T奈何不了它们。即使如此，CAR-T疗法在攻克恶性肿瘤方面取得的成绩也是前所未有的。今年，预计有两家研发CAR-T疗法的公司将向美国食品及药品管理局提交上市申请：一家是诺华公司，希望将CAR-T疗法用于儿童急性淋巴细胞性白血病，然后较晚时用于淋巴瘤；另一家是凯德药业公司, 希望将CAR-T疗法用于一种淋巴瘤。
当然，CAR-T疗法还有许多需要改进的地方。作为研究人员，我们仍在寻找更好的方法，以减少甚至避免严重副作用发生。虽然患者死于严重副作用的情况非常罕见，但确实有一些急性淋巴细胞性白血病患者在治疗时死亡，部分原因可能是这些患者本身健康状况不佳，以及不同的研究机构设计的CAR-T细胞之间存在差异。
现在，我们还处于CAR-T疗法发展的初级阶段。当务之急是扩大CAR-T疗法的适用范围，让更多的B细胞癌变患者和其他肿瘤患者受益。并继续通过临床试验，检验一些最新的理论和技术，不断完善CAR-T疗法。如果要用CAR-T疗法治疗B细胞恶性肿瘤以外的肿瘤，研究人员需要先找到合适的抗原（这些抗原应在肿瘤细胞上大量存在，但在健康组织中不存在），并设计出针对它们的CAR-T细胞。例如，我们中的一位（波西）就正在开发一种适用于乳腺癌和胰腺癌的CAR-T细胞。白血病和淋巴瘤属于非实体瘤，癌细胞在血液中流动，比较容易被CAR-T细胞识别，与它们相比，乳腺癌和胰腺癌以及其他实体瘤，更擅长逃避免疫系统的追捕和攻击。波西正在设计一种可识别实体瘤细胞的新型CAR-T细胞，它将搜索两种靶标，而不是一种：第一种是仅存在于肿瘤细胞表面、可使肿瘤细胞加速增殖的一种糖分子；第二种是肿瘤细胞和正常细胞共有的一种蛋白质。从理论上说，同时具备这两个靶标的，只有肿瘤细胞，所以这种特定的CAR-T细胞很安全，不会伤及正常组织。
科学的发展不可能是一帆风顺的，实验失败、理论被推翻、各种各样的阻挠，都是科研路上不可避免的绊脚石。经过长时间的探索，现在，我们已经在晚期白血病和淋巴瘤病例中看到了治愈癌症的曙光，这让我们更加坚信，CAR-T细胞是一个极有潜力的研究方向，它或许会成为抗癌战役中的一股决定性力量。
（原题为《全球首款CAR-T疗法获批准，它将如何终结白血病？》）