颠覆CRISPR？基因编辑领域“黑马”公司虽融资上亿美元，却遭学界严重质疑

CRISPR-Cas9，这一基因编辑领域“杀手锏”级的工具，其地位近日却遭遇“挑战”。

挑战来自于一家基因编辑领域的后起之秀——Homology Medicines 公司。

Homology Medicines 的总部位于美国马萨诸塞州贝德福德市，这家创业公司目前已经募集了1.27亿美元。Homology 正在研发一类新型基因编辑工具，该工具据称有潜力突破现有基因治疗和基因编辑（如 CRISPR）的技术瓶颈：它使用腺相关病毒（Adreno-Associated Virus ,  AAV ）载体对人体基因进行修复，无需像CRISPR一样解旋DNA双链结构。

如果传言属实，Homology研发的这项技术将会成为最安全、最便捷的基因编辑技术，能有效地纠正致病基因的缺陷，未来可用于治疗遗传性疾病。

然而，这项最新的研究成果似乎并不被学术界看好。

图丨华盛顿大学生物学家大卫·罗素（David Russell）

华盛顿大学生物学家大卫·罗素（David Russell）表示，这家公司的基因编辑技术并未得到学术界的广泛认同，却仍在募集大量的资金投入技术研发，“这让我觉得有点疯狂”。

Homology 公司创立于 2015 年，致力于推广基因编辑专利技术转化应用于罕见病治疗。这家公司目前已经在基于人体腺相关病毒载体的基因编辑和基因治疗方面储备了诸多的基本技术专利。

Homology 公司正基于自然发生的同源重组（homologous recombination）现象，研发新一代的基因编辑技术，该技术允许人工制造的健康基因被载入腺相关病毒（AAV），然后通过AAV把健康基因导入致病细胞，使得健康的基因蛋白在细胞中发挥作用。

目前，通过其他基因疗法，健康基因序列也可以进入致病细胞发挥作用，只是在细胞死亡之后，健康基因的作用也相应终止。但是通过Homology公司的“同源重组”技术，健康基因直接和致病基因交换位置，以致于在细胞分裂的时候，分裂出来的新基因也将具有健康的基因序列。

除了这种新型的基因编辑技术，Homology还有一个核心产品，那就是基因编辑专有技术平台AMEnDR™。而Homology公司正在进行中的研发项目已经涵盖了多种罕见病，例如CD34阳性疾病、囊性纤维化、杜氏肌营养不良症（DMD）等。

理论上来说，Homology的“同源重组”技术之所以比其他的基因疗法更安全，就在于该技术就在于该技术无需解旋DNA双链，也无需使用外源性的核酸酶Cas9，而是基于宿主本身自然发生的同源重组效应实现基因编辑。

Homology公司基于同源重组的技术确实是有可能实现的。事实上，罗素曾在1998年首次提出，如果病毒运载的DNA双链结构与特定基因高度相似，存在一定的可能性，在细胞分裂时，DNA突变序列会被正常的序列所替代。

然而，这种DNA修复发生的可能性极低，在1000个细胞中也许只有1个能被成功编辑，这对于根治遗传性疾病来说还远远不够。科学家们对此知之甚少，因此这种技术并未得到广泛应用。

图丨Homology公司联合创始人萨斯瓦蒂·查特杰(Saswati Chatterjee)

然而，Homology却认为自己有“独门绝招”。在今年5月召开的基因和细胞治疗专家年会上，公司的联合创始人、加州杜阿尔特市希望之城国家医疗中心（City of Hope National Medical Center）的科学家萨斯瓦蒂·查特杰（Saswati Chatterjee）表示，该技术已经能有效实现对超过50%细胞进行编辑。

在这里，我们不得不简单介绍一下Homology公司的联合创始人查特杰，她确实是一位病毒研究的专家。在创建Homology公司之前，查特杰的研究主要集中在骨髓样本中的腺相关病毒。 

新病毒的不断发现推动了基因治疗领域的快速发展，因为新的病毒载体能让科学家们将基因编辑工具送入不同的器官，如脑或肝组织，将基因插入特定细胞中。而查特杰在先前的研究中发现了17种新型病毒，并申请了专利。

罗素也认为，如果能利用简单的病毒载体，在无需核酸酶的条件下实现50%的编辑效率，将会是该领域的一项重大突破。

图丨斯坦福大学生物学家马修·波特斯（Matthew Porteus）

但毫无疑问的是，目前基因编辑领域的“当红炸子鸡”仍然是CRISPR。由于Homology公司呈现的数据不足，CRISPR基因编辑技术的专家、斯坦福大学生物学家马修·波特斯（Matthew Porteus）和包括罗素在内的诸多科学家都对“同源重组”技术的实际效果心存疑惑。对此，查特杰表示，论文已经投稿准备发表，实验数据会令质疑者信服。

哈佛大学生物学家、DNA修复技术的专家斯蒂芬·埃洛格（Stephen Elledge）受雇成为Homology公司的科学顾问。他表示，研究正在不断深入，现有结果还不足以充分说明问题，但他认为现有数据已经足够“抢眼”，未来值得期待。

看得出来，Homology公司对自家仅用病毒实现基因编辑的技术信心满满。

图丨Homology公司CEO Arthur Tzianabos博士

“新技术的诞生常常伴随着无尽的阻力”，Homology公司的CEO亚瑟·斯内伯斯（ Arthur Tzianabos）说。他认为，当早期实验室阶段产生的研究成果步入产业界转化为产品时，总会经历一些颇为艰难和曲折的过程，公司正在进一步开展科学研究，对已有数据进行充分验证，同时期望获取新的研究成果。

斯内伯斯也透露了Homology Medicines的伟大愿景：希望通过自主研发的技术根治镰状细胞贫血，这也是CRISPR力争实现的目标。

其他的创业公司也在进行相关的研究，但总体来说，编辑效率不如Homology高。比如说，罗素就创立了一家名为Universal Cells的公司，为器官移植供应特定细胞。另一家名为LogicBio的公司则融资500万美元，用于研发治疗儿童遗传性肝病的新技术。

查特杰强调，Homology的基因编辑技术将会跻身主流，投资者也将纷至沓来。

事实确实如此。2016年5月，这家初创公司已经获得由5AM Ventures和ARCH Venture Partners领投的A轮4350万美元融资。值得一提的是，后者还领投中国科学家杨璐菡创办的生物技术公司eGenesis。今年8月，Homology则完成了由  Deerfield Management 领投的B 轮 8350 万美元融资。而那些错过CRISPR技术的投资者，无疑也会对这一崭新出炉的基因编辑技术抱有期待。

Homology公司最新研发的技术究竟能否“撼动”CRISPR在基因编辑领域的地位，让我们拭目以待。

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编辑：李嘉晖  校审：Sha，黄珊

参考：

https://www.technologyreview.com/s/608749/in-a-sign-of-gene-editing-frenzy-startup-pitches-editing-without-crispr/

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