“种植”肝脏！MIT领衔三大高校种出人类肝脏，成功在小鼠体内增殖50倍

也许你并不知道，你身体里最勤劳也是最疲惫的器官就是它——肝脏。虽然只有大约 2 公斤的重量，但它的角色却至关重要，去除毒素、储存糖原、分泌蛋白质，它样样在行，可是如果有一天它罢工了呢？

许多疾病，如肝硬化和肝炎，都可能导致肝功能的衰竭。据世界卫生组织估计，到 2030 年，我国的慢性肝炎死亡人数可达1000万例——肝炎，真的成了一种“无声的疫情”。

当前，中国估计有 9000 万慢性乙肝患者，其中 2800 万人需要治疗， 700 万人因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗。中国慢性丙肝患者感染者约为 1000 万人，其中 250 万人急需治疗。而相对于肝病患者巨大的需求量，供体肝脏数量可以说是微乎其微。

尽管肝脏具有强大的再生功能，活体肝移植的危险性也不容忽视，目前世界范围内已经有捐肝者死亡的案例，同时接受肝移植的患者常常伴随一定的免疫排斥反应。

为了解决供体短缺的问题，麻省理工学院、洛克菲勒大学和波士顿大学三校合作，将三种细胞镶嵌在生物可降解的支架中，合成了“人造肝”的基本单元。将“人造肝”小单元“植”入肝脏受损的小鼠腹部后，这个小单元扩增了高达 50 倍，并完全具备正常肝组织的功能！此项研究发表在 7 月 19 日《科学》子刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。

目前，这项研究的移植体初始细胞主要来自因冷藏太久而不适合移植的人类肝脏。研究者也在探索移植体初始细胞的最佳来源，其他的可能性也包括从患者自身肝脏提取细胞，最终再次植入患者体内，这将避免强烈的排斥反应。诱导多能干细胞产生的肝细胞也将是途径之一。

图丨形成小叶状微结构的“人造肝”

“器官永远是供不应求，我们的目标是有一天能够使用这种技术帮助患者进行器官移植”，本实验的研究者之一、麻省理工学院电子工程与计算机科学系教授，医学工程与科学研究所教授 Sangeeta Bhatia 表示。

这不仅是肝病重症患者的福音，对于很多慢性肝病患者来说，这更是天大的喜讯，因为一般来说，这些患者并不具备肝脏移植的资格。

“这些慢性肝病患者永远都不会成为移植手术的候选人，但是他们却同样经受着肝病的折磨，对于这部分人群，如果能有个小型的“人造肝”来协助肝脏功能，想象一下这将是多么令人兴奋！。”

图 | 该项研究的负责人之一、麻省理工学院电子工程与计算机科学系教授、医学工程与科学研究所教授 Sangeeta Bhatia 

肝脏再生

事实上，目前可植入式肝脏的研究是在Bhatia实验室之前工作的基础上进行的。她改进了支架的形状和大小，使其更便于植入小鼠的腹部。植入的肝细胞在小鼠体内可以接收血液供应，参与循环系统，行使正常的肝脏功能。

但是，这些植入的“人造肝”只有不足100万个肝实质细胞（肝脏中行使关键功能的细胞）。一个健康的人类肝脏大约有1000亿个肝实质细胞，Bhatia认为，如果能够达到这个数量的10-30%，肝病患者就会得救了。

为了提高肝实质细胞的数量，研究者决定利用肝脏的一个关键特征——再生。“肝脏是唯一一个可以再生的器官，更了不起的是，肝脏可以通过成熟细胞分裂，而不需要其他的干细胞参与。”Bhatia说到。

图丨 “人造肝”接种体系的建立

Bhatia的团队通过与波士顿大学的Christopher Chen教授合作，设计了一种由肝实质细胞、纤维母细胞、内皮细胞组成的“人造肝”基本单元。

首先，他们使肝实质细胞与纤维母细胞结合形成球状的类器官，再将内皮细胞设计成束状的结构，将这两部分结构按一定的规律组合嵌入纤维蛋白。一旦将其植入小鼠体内，“人造肝”单元将会接收到周围环境中信号刺激进行再生——内皮细胞生成血管，肝实质细胞再生增殖，经过11周的时间，“人造肝”最终扩增了50倍！

“这个想法就像是你在种器官，”Bhatia说，“真正让人兴奋地是，再生的组织与人体的肝脏结构十分相似。”

那么，接下来的问题就是，这些类器官到底是不是中看不中用呢？

功能齐全

在这个疑问下，研究者们又与来自洛克菲里大学的病毒学教授Charles Rice进行合作，将“人造肝”植入患有酪氨酸血症的小鼠体内，并使用可以诱导肝脏修复的药物进行处理。（酪氨酸血症是一种酪氨酸代谢异常引起的疾病，慢性患者可引起肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，目前唯一有效的治疗方法是早期肝移植手术。）如研究者所愿，小鼠产生了肝脏再生信号。当然，这也是研究者未来希望在人体试验中看到的现象。

肝脏在整个人体中具有数百种功能，大多数与新陈代谢的调节、有害物质的解毒以及胆汁的产生有关。测试显示，在宿主小鼠体内，移植的人类肝脏具备以上示例的所有功能。

图丨健康肝脏与肝硬化

“这项工作非常有创意，”尽管并没有参与研究，来自索尔克研究所的分子生物学教授Inder Verma对此给予了高度评价，“仅仅是原代肝细胞、内皮细胞和基质细胞的组合，就能最终完成 50 倍的扩增，这实在是让人眼前一亮，同样也为其他的类器官培养提供思路。”

更有趣的是，研究者同时发现，在移植后，人造肝甚至开始形成细小的胆管前体，要知道这可不是他们设计好的。“我们的下一步将研究这是怎么形成的，是否可以使其更快更有序的发生，以及它们是否具有功能，”Bhatia表示。

古语云：种瓜得瓜，种豆得豆。现在看来“种肝得肝”似乎也并不遥远，患者体内的一个细胞就可以生成一个所需的器官——未来“人造肝”的出现和应用必将从根本上解决供体短缺的问题，肝病患者将不再需要遥遥无期的等待。

-End-

参考：http://news.mit.edu/2017/engineered-liver-tissue-expands-after-transplant-0719

http://stm.sciencemag.org/content/9/399/eaah5505

http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20160727-china-world-hepatitis-day/zh/

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