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突破！中国科学家全球首次实现清醒人体无创高时空分辨率神经活动记录

百家作者：人工智能学家 2023-06-28 20:22:57

来源：脑机接口社区

近日，中国昌平实验室的刘河生教授团队，开发了一种神经活动采集方法TRIGGER，基于常规场强磁共振设备（3T），实现了在1.4毫秒的时间分辨率和5毫米的空间分辨率下，捕捉清醒状态下的人脑视觉神经活动。

神经活动记录技术的进步对于推动认知神经科学的突破具有非常重大的意义。

在动物研究中，膜片钳技术、钙成像和双光子显微镜等已被广泛使用，提供了高时空分辨率的神经活动记录，但其侵入性和有限的记录规模或深度，很难用于在清醒的人上来记录大规模功能网络中的神经活动。

在非侵入性人体研究中，脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）具有较高的时间分辨率，但空间特异性有限。相反，磁共振成像（MRI）因为能够以高空间分辨率进行非侵入性全脑扫描，已成为脑科学研究最重要的手段，在科研和临床中都得到了广泛应用。

因为其科学价值及社会经济价值，MRI技术发展史上的前4次重要突破获得了4次诺贝尔奖：

1944年，诺贝尔物理学奖为其发现原子核与磁场以及外加射频场的相互作用而授与了美国哥伦比亚大学教授Isidor Isaac Rabi；

1961年，诺贝尔物理学奖为其发现原子核基态与激发态之间发生的共振现象而授与了德国科学家Robert Mossbauer；

1991年，瑞士科学家Richard Ernst获得诺贝尔化学奖。他发展了脉冲傅里叶变换NMR测谱方法。

2003年，美国科学家Paul Lauterbur和英国科学家Peter Mansﬁeld获得了诺贝尔医学奖。他发展了使用梯度场的方法。

MRI技术发展史上的第5次重要突破，是美国哈佛大学的华人科学家Kenneth Kwong于1991年利用MRI设备来观测清醒人类脑内的血氧水平依赖信号（BOLD信号），从而实现了对清醒人脑的功能活动的检测，开创了“功能磁共振”（functional MRI, fMRI）这一新的学科。

fMRI在过去30年已成为大脑研究的最重要手段，每年发表上万篇论文。但fMRI有核心技术问题一直没有解决（可靠性只有30%多），一直无法临床应用，没有展现出其应有的社会经济价值，因此Kenneth Kwong 至今还是停留在诺贝尔奖提名。

从时间分辨率来说， MRI一直有很大限制，特别是血氧水平依赖信号（BOLD）的时间分辨率受到血液动力学反应迟缓的限制，远远比不上EEG和MEG能有毫秒级的时间分辩率，无法用于记录神经信号活动。以无创方式在清醒人类体内兼具高时间分辨率和空间分辨率的采集大规模神经活动，一直是尚未攻克但意义重大的难题。

2022年10月，韩国成均馆大学生物医学工程系朴昌源副教授团队和韩国大学大脑与认知工程系吉永英教授团队合作，发表了一种用超高场强磁共振设备（9.4 T）在高时空分辨率下能对功能性磁共振神经元活体直接成像（简称为 DIANA，Direct Imaging of Neuronal Activity）的方法[1]，能够以高时间（5ms）与空间（0.22mm）分辨率直接绘制出麻醉小鼠脑内的脉冲活动，并检测到丘脑中的神经元传递顺序。

这项工作的突破性不言而喻，但最近的多项研究[2,3]未能在超高场强下（15.2T和7T）复现该论文结果，无法获得可靠的DIANA信号，给DIANA论文的可信度打上了一个问号。此外，该论文还有一些重要问题没有回答，包括如何从麻醉小鼠迁移到清醒人体，如何从9.4T的高场强磁共振设备迁移到常规场强条件等。

近日，中国昌平实验室的刘河生教授团队，开发了一种神经活动采集方法TRIGGER，基于常规场强磁共振设备（3T），实现了在1.4毫秒的时间分辨率和5毫米的空间分辨率下，捕捉清醒状态下的人脑视觉神经活动。刘河生教授团队的工作首次实现了以无创方式在清醒人类体内记录兼具高时间分辨率和空间分辨率的神经活动，可称得上是磁共振成像（MRI）的第6次重要进展。

相关论文的预印本以《3T MRI高分辨率动态人脑神经活动记录》（High-resolution Dynamic Human Brain Neural Activity Recording Using 3T MRI）为题预先发表在了biorxiv上[7]。

▲图1（来源：biorxiv）

TRIGGER方法采用了一套新的MRI梯度回波序列，通过在两个回波之间保持较短的间隔，实现了1.4ms的高时间分辨率。与 DIANA 序列相比，TRIGGER序列具有相对较长的重复时间（TR，300 ms ）和较大的翻转角（FA，40°），研究者从理论计算和实验上证明了在60ms的时间窗口内，TRIGGER序列的信噪比高于DIANA 序列，且最高可达8倍。

为了评估 TRIGGER 方法以高分辨率记录神经反应的能力，研究者首先对一名受试者进行了一项实验，使用闪烁的灯光刺激早期视觉皮层。

刺激在三种条件下进行，即分别在扫描前50ms/40ms/30ms开始刺激（对应图2B中的onset 1/2/3），每种条件进行多次重复实验。实验结果图2B所示。

在这三种情况下观察到的 MRI 信号变化表现出类似的动态模式，但具有明显的时间偏移，三条曲线都显示出两个不同峰值，且这些峰值都大约发生在刺激开始后80ms和100ms。这些发现为通过TRIGGER方法实现高时空分辨率提供了初步证据。

▲图2 | 个体对视觉刺激的高时空分辨率的TRIGGER 响应（来源：biorxiv）

随后，研究者将刺激条件设置为扫描窗口前50ms/30ms的两种方式，在9人实验组中再次验证了上述规律（图3A），并在另外9人的独立小组中复制了这个实验（图3B），在组平均信号的维度上均再次显示了不同刺激条件下反应的信号时间偏移，表明该方法可以再现地捕捉到与刺激开始延迟相对应的大脑反应的时间差异。为了排除观察到的信号变化规律是源于MRI序列或其他噪声信号的可能性，研究者又在9名参与者中进行了遮盖闪烁灯光同时其他条件不变的实验，显示两种刺激开始条件没有带来显著的时间偏移（图3C），进一步验证了此前实验观测到的时间偏移确实是视觉刺激所带来的响应信号规律。

▲图3 | TRIGGER 在组级别捕获的可重现的毫秒级响应（来源：biorxiv）

接下来，研究者在10名受试者中进行了一项实验，将闪烁灯光刺激分别呈现在受试者的左视野或右视野，检测左右视觉皮层的信号响应。结果显示，当刺激出现在左视野时（图4C），在右视皮层中比左视皮层更早的观察到TRIGGER反应，反之亦然。这一结果验证了TRIGGER方法检测和区分左右视觉皮层内刺激诱发的时空动力学的能力。

▲图4 | 对侧和同侧早期视觉皮层的时空动力学（来源：biorxiv）

总结来看， TRIGGER 方法带来了以下几点的重要突破：

显著提高采样信噪比，实现了在1.4毫秒的时间分辨率和5毫米的空间分辨率下，捕捉视觉神经活动，解决了fMRI时间分辨率不足的长期难题。
首次在清醒状态下的人体上实现上述高时空分辨率信号采集，让研究对象从麻醉动物迁移到了清醒人类成为可能。
在常规场强3T磁共振设备条件下实现，为未来实现低成本和广泛的应用普及提供了可能性。

这项研究有望应用于人类全脑尺度的神经活动时空研究，在无创和高普及度3T磁共振设备的条件下，大幅降低研究和数据获取门槛，从而推动脑科学研究进程大幅提速。包括研究人类的高阶认知回路，如语言、推理和涉及远程交互的执行控制等。

并且，通过将项技术与大脑刺激技术相结合，可以探索大脑区域之间的因果关系，从而形成大脑因果连接组，帮助理解人脑的工作机制。

此外，该研究还可以加深我们对脑疾病疾的神经机制的理解，并探索新的治疗方法，以治疗各种脑疾病。

刘河生教授在回国前是哈佛医学院的教授（和Kenneth Kwong在同一个实验室），于2019年联合创立了脑科学公司并任首席科学家[5]。

以“攻克脑疾病”为使命，在脑功能性疾病研究方面实现了重要突破，通过其独有的个体脑功能剖分技术（personalized Brain Functional Sectors, pBFS），能够在个体水平精确量化全脑200多个功能区，可靠性达到了90%，第一次使得临床医生可从神经环路尺度可靠地观测患者的各种脑功能。

pBFS 解决了fMRI 走向临床应用的关键技术问题，使fMRI走向大规模临床应用成为可能（也使Kenneth Kwong获诺贝尔奖成为了可能），被哈佛医学院誉为“神经影像学的转折点”，也因此被选为麻省理工学院Technology Review 的2022年度“TR50”[4]。基于pBFS, 又研发了“POINT”（优点疗法）[6]，一种新的治疗脑疾病的方法。

目前“优点疗法”针对严重抑郁症、自闭症、帕金森、失语、运动障碍、睡眠障碍等多种脑疾病正在与国内多家顶级医院联合开展临床试验，取得了突破性的治疗效果，为多种目前没有有效治疗方法的脑疾病得到有效治疗。

我们期待着本项工作的研究者能够进一步推动脑科学和脑疾病的研究，也期待着全球更多科学家能够重复出和验证TRIGGER方法，其使成为脑科学和脑疾病研究的重要基础工具。

TRIGGER方法可以使用3T MRI在清醒的人类中捕获可靠的信号，以高时空分辨率记录清醒人类的神经反应的潜力，为揭示人脑中的动态功能组织和探索其在认知过程中的动态特征开辟了新途径。

这一进展有可能推动神经科学和脑疾病领域的重大发现，增强我们对人脑复杂性的理解，是脑科学的一大突破，具有重大科学价值和潜在的应用价值。

参考文献：

1. P. T. Toi et al., In vivo direct imaging of neuronal activity at high temporospatial resolution. Science 378, 160-168 (2022).

2. S.-H. Choi et al., No Replication of Direct Neuronal Activity-related (DIANA) fMRI in Anesthetized Mice. bioRxiv, 2023.2005.2026.542419 (2023).

3. S. Hodono, R. Rideaux, T. van Kerkoerle, M. A. Cloos, Initial experiences with Direct Imaging of Neuronal Activity (DIANA) in humans. arXiv preprint arXiv:2303.00161, (2023).

4. 科技赋能脑疾病疗法突破优脑银河跻身全球 “50家聪明公司”（TR50）,

https://news.sina.cn/sx/2022-09-01/detail-imiziraw0623864.d.html.

5. 优脑银河， http://www.neuralgalaxy.cn

6.优脑银河魏可成：修复脑功能网络，脑疾病的下一代创新疗法， https://www.vbdata.cn/1518911349；

67 Hesheng Liu, High-resolution Dynamic Human Brain Neural Activity Recording Using 3T MRI. bioRxiv, (2023).

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