杂志文摘 | 阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展

3.1 AD药品研发进展

1998～2017年，FDA仅批准过6种AD治疗药物，共有146个AD药物研发宣告失败。其中，他克林由于有严重不良反应，风险大于获益而黯然退市。1993年～2004年上市的AD药物只能缓解症状，无法有效地减缓AD病程的恶化，随着2019年和2021年甘露特钠和阿杜那单抗（aducanumab）相继问世，全球范围内获批上市的AD治疗药物总数达到8种（见表1）。Cummings等^[17]的研究提示，截至2021年1月，全球总计有152项临床试验正在进行中，期待未来有更多AD治疗药物研发上市。

3.1.1 他克林

AD患者大脑胆碱能系统功能受损，神经突触部位的递质（乙酰胆碱）含量下降，对患者的认知能力造成巨大伤害。靶向提升脑内乙酰胆碱含量的药物，聚焦于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。胆碱酯酶是体内降解乙酰胆碱的酶，胆碱酯酶抑制剂可以阻止乙酰胆碱降解，提升患者认知水平。

1993年，FDA批准上市的他克林是第1种用于治疗轻/中度AD的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂^[18]。遗憾的是，他克林会损伤线粒体，抑制DNA合成蛋白质，诱导细胞凋亡^[19]，因此导致严重的不良反应，临床表现主要是肝毒性和胃肠道反应。最后，他克林无奈退市。

3.1.2 多奈哌齐

1996年，FDA批准上市的多奈哌齐是第2代乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于治疗轻和中度AD所致的认知障碍，能较好地改善患者的认知功能。脑组织中的多奈哌齐浓度远高于血浆，呈现出对脑组织的高度选择性和高亲和力。另外，多奈哌齐口服给药的生物利用度将近100%^[20]，不受饮食影响，半衰期长且稳定性高^[21]，是目前治疗AD的常用药物，也是在我国自1999年批准上市以来使用最多的药物。其严重不良反应表现为神经紊乱（如躁狂症、攻击性行为和暴力行为等）^[22]，需要临床加以观察。

3.1.3 卡巴拉汀

2000年，FDA批准应用于轻中度AD患者的卡巴拉汀也是胆碱酯酶抑制剂，具有双重抑制作用，即同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性^[23]。卡巴拉汀能增强患者大脑的神经兴奋传导，改善患者的认知功能，有助于恢复相关的认知能力^[24]。其对肝功能无影响，不良反应少且轻微，长期服用存在恶心、呕吐、腹泻等^[25]。在我国批准上市较晚，主要为进口药品。

3.1.4 加兰他敏

2001年，FDA批准加兰他敏上市，其获批的特殊之处在于其可同时作用于活化N型乙酰胆碱受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性^[26,27]，即双重作用于胆碱能系统。该药既可以增加乙酰胆碱的效能，又可以抑制乙酰胆碱的水解，使患者体内乙酰胆碱保持在一个较高的水平。加兰他敏口服后易于吸收，不受食物影响，半衰期为5～6h。患者耐受度高，不良反应少，最常见的不良反应是恶心和呕吐^[28]。我国2003年予以批准上市，有多家药企投入生产。

3.1.5 美金刚

美金刚与前面4种胆碱酯酶抑制剂不同，是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可非竞争性阻滞NMDA受体，预防其因过度兴奋导致细胞凋亡，进而改善AD患者的认知状态。Almeida等^[29]的研究提示美金刚没有明显的肝脏不良反应，单独用药或联合胆碱酯酶抑制剂用药均无明显不良反应。用药峰值出现在用药后6h，半衰期长达65h^[30]。

2003年，FDA批准盐酸美金刚用于治疗中度和重度AD。美金刚与之前获批的4种药物的靶点不同，且不良反应轻微，可以联合用药、多靶点治疗。2014年，FDA再次批准美金刚和多奈哌齐的复方制剂用于AD的治疗^[31]。美金刚作为治疗中重症AD药物，畅销世界，我国于2012年批准该药进口上市。

3.1.6 甘露特钠

2019年12月29日，甘露特钠胶囊在我国获批上市，是我国科研团队独立研发、拥有完整的知识产权链授权的AD新药^[32]。在全球十余年未批准AD新药的情况下，甘露特钠胶囊^[33,34]的上市在国内外引起了巨大反响，当然也伴随着争议。甘露特钠胶囊是首个靶向脑肠轴的AD药物，其主要成份GV-971可以对肠道内的细菌进行重塑，保持肠道内菌群平衡^[35,36]，从而可以降低Aβ和tau蛋白过度磷酸化。据Ⅱ期临床试验结果报告GV-971能改善轻度或中轻度AD患者的病程终点^[37]。截至2022年3月，甘露特钠胶囊的全球多中心Ⅲ期临床试验仍然在进行当中，此次临床研究结果将关系到甘露特钠胶囊能否成功打入国际市场。

3.2 AD疫苗研发进展

通过免疫疗法来治疗AD是备受期待的研究热点^[38]，目前进入临床试验的疫苗主要有主动疫苗和被动疫苗两大类，主动疫苗包括AN-1792、ACC-001、V950等，被动疫苗包括bapineuzumab、solaneuzumab和poneuzumab等^[39]。遗憾的是，目前大多数疫苗的临床试验均以失败告终，问题主要集中在安全性和体内抗体维持时间等方面。目前尚无有效疗法可以根治AD，面对人口老龄化日益加剧的现状，亟待有效疫苗的出现。

3.2.1 抗Aβ疫苗

Aβ的沉积是AD发病的关键病因，很多疫苗设计的核心就是靶向清除Aβ。最初的基于Aβ级联假说研发的疫苗AN-1792，通过在动物体内诱导产生Aβ的特异性抗体，取得了很好的疗效。遗憾的是，由于Ⅱ期临床试验中部分患者因非细菌性脑膜炎而死亡，AN-1792最终折戟^[40]。其后研发的Aβ多肽疫苗虽然采取种种策略预防患者脑膜炎，但仍因抗体维持水平低而失败^[41]。Aβ多肽疫苗在动物实验模型上显示出清除Aβ的作用，我们仍可对该领域的前景保有乐观和信心。

3.2.2 靶向tau蛋白疫苗

tau蛋白是AD的一个重要的病理指标，由于Aβ级联假说在临床试验上屡屡受挫，因而很多团队转而研发tau蛋白相关疗法。目前，基于tau蛋白假说研发的疫苗对于认知恢复有一定的作用，但是没有很好地解决Aβ沉积的问题^[42]。应该说，靶向tau蛋白疫苗领域虽然在动物模型水平上取得了很多成果，但是仍然有待进一步的研究来推进^[43]。

3.2.3 aducanumab

2003～2021年，历时18年FDA终于批准了AD治疗新药aducanumab上市，业内人士的评价褒贬不一，众说纷纭。一方面是其曲折的Ⅲ期临床试验，从备受期待^[44]，到失败叫停^[45,46]，再到复活^[47]，直至获批上市，全程都伴随着争议^[48]。另一方面，此前批准的为数不多的几种药物大部分仅能减缓症状的恶化，而aducanumab是一种亲和力高，可以选择性识别Aβ构象表位的免疫球蛋白G1(IgG1）单克隆抗体，可以与患者脑组织中的Aβ沉积结合，激活免疫系统，清除大脑中的沉积蛋白，aducanumab是FDA认证的能够影响AD发病进程的治疗方法。在AD转基因小鼠的基础研究中，aducanumab通过血脑屏障进入脑内，与脑实质内的Aβ结合，降低脑内Aβ水平，并且呈现量效关系^[49]。作为新型疫苗制剂，单克隆抗体aducanumab价格不菲，每月1剂静脉推注，可有效清除脑内Aβ沉积。因此，饱受争议诞生的aducanumab只是有条件批准上市，未来还需给FDA提供上市后研究数据以证疗效。但aducanumab也给业界和目前尚无根治药物的AD患者带来了希望。

吉林省教育厅资助项目（JJKH20180795KJ）;四平市科技局资助项目（2016056）;吉林师范大学博士启动项目（吉师博2016013号）

曾用名：《中国执业药师》

出版周期：月刊

ISSN：2096-3327

CN：10-1462/R（原CN：11-5132/R）

出版地：北京市

创刊时间：2003

《中国合理用药探索》杂志（原《中国执业药师》）创刊于2003年，是国家药品监督管理局主管、中国健康传媒集团和中国药师协会主办的医药学专业学术期刊。本刊为RCCSE中国核心学术期刊，收录于中国核心期刊（遴选）数据库、CNKI中国期刊全文数据库、美国《化学文摘》CA（2014）、中文科技期刊数据库（VIP）、JST 日本科学技术振兴机构数据库(日)、美国《乌利希期刊指南》（UPD）。