AI制药屠龙记：本质颠覆还需5~10年

AlphaFold 2的“看家本事”蛋白质结构预测，也是AI制药的重要切入点。

蛋白质是人体和各种生物构成的重要基本大分子，由各种氨基酸形成的肽链折叠而成。在生物学上，蛋白质的三维结构直接决定其功能，而现有药物大多是小分子化学药，作用靶点大部分落在蛋白质上。如果能精准绘制出蛋白质的三维结构，便能针对性地进行药物设计和疾病治疗。

1972 年，美国科学家Christian Anfinsen曾提出著名推论：理论上，蛋白质氨基酸序列可完全决定其三维结构。

但这条从生物学角度衍化的思路是一条“死路”。在形成三维结构前，蛋白质的折叠方式是个天文数字。基于序列，以往的实验技术大多耗时、耗资成本巨大，却收效甚微。人们开始转向其他方法，例如通过计算机模拟原子空间坐标的方法“预测”三维结构。

但蛋白质结构复杂，即使动用超级计算机，仍无法确保准确率，所以AlphaFold 2才被称誉“解决了困扰生物学界50年的难题”。

“AI颠覆了蛋白质预测，基于序列的研究转向基于结构的研究。”分子之心创始人许锦波解释，而将近30年共14届CASP的预测数据列成折线图，横坐标为测试蛋白的难易程度，纵坐标为得分，在难度逐渐上升的情况下，不难看出AI两代深度学习算法带来的“跳跃”。

AlphaFold 2并非没有局限性，它通过在数据库中搜寻目标氨基酸的相关序列，提取学习相邻“共进化”氨基酸的信息，从而在三维空间对蛋白质结构进行预测。但这并非Christian Anfinsen所言“仅依靠自身序列推测蛋白质结构”。AlphaFold 2的成功在于有大量实验数据样本“投喂”训练，但缺点是一旦遇到特殊结构，便无法完成准确预测。

今年7月，Meta推出单序列方法ESMfold，带起一波完全依靠单序列方法预测蛋白质结构的潮流——但事实证明，这种方法仍不理想。

在以深度学习算法预测蛋白质结构上，许锦波的团队比AlphaFold更早，他们在2016年首度证明深度学习在预测蛋白质结构上的作用，为AI 蛋白质预测完成奠基，对这条赛道有着深刻认知。

“前阵子国际上火的单序列预测方法以及AlphaFold 2，实际上都无法脱离对共进化、同源信息的依赖。”许锦波分享，针对没有“兄弟姐妹”的“孤儿蛋白”，流行的单序列方法最大的优势在于速度，并没有解决真正的问题，此外难题还有针对“蛋白质和其他分子相互作用”“点突变影响”“蛋白质复合物”“蛋白质优化和从头设计”的研究。

攻克难题任重道远，但另一方面，这些前沿痛点也是生物计算从业者的创业风口。天壤 XLab成立于2019年，如今团队正集中于“蛋白质从头设计”。

“蛋白质设计将引领生命科学的浪潮。”天壤 XLab 负责人苗洪江指出，100个氨基酸的蛋白质拥有20的100次方可能序列空间，而自然蛋白只是其中一小部分，“从头设计”蛋白质便可探索广阔蛋白质空间，解决人类在能源、医疗等方面难题，以往的方法流程复杂难以落地，而AI蛋白质结构预测对上亿预测信息的开源，使得这一赛道进入“新时代”。

生物制药是一个长长的链条，除蛋白质结构预测外，生物计算、AI制药的应用涵盖多个生物医药研究领域，包括高通量药物分子筛选、药物靶点发掘、药物分子性质预测等。

从应用端，加拿大皇家科学院院士李明分享团队在癌症治疗方面的AI实践。

近些年来，癌症治疗逐渐走向个体化免疫治疗，以Neoantigens（新抗原）为基础的治疗方法，被认为个体化治疗的革命。当细胞变成癌细胞后，细胞表面会表达出一段不变异的蛋白质作为信号源，告诉T细胞来消灭自己，这便是“新抗原”，也即免疫治疗的药靶。

“《Nature Biotechnology》提出两个问题：找到所有癌细胞表面的peptides（肽链）；确定它们的免疫原性。”李明表示，为解决第一个问题，团队用5年时间开发出一套用于De novo peptide sequencing（多肽从头测序）的深度学习算法，将精度提高3倍。

而确定免疫原性的问题要更为复杂。往往，1000个肽链中只有千分之七左右拥有免疫原性。在验证免疫原性的过程中，癌细胞上的MHC-1（主要组织相容性复合物1类分子）以及T细胞表面的TCR（T细胞抗原受体）是不可或缺的要素，后者却无从寻觅。

李明团队的办法是使用人工智能模型模拟人体生成T细胞的“中心耐受系统”，避开使用真正的人体“湿实验”，证明面对特定肽链“存在”T细胞，从而对免疫原性进行检测。如今使用这套系统，已经能够确保主要新抗原在排序的前1.5%中。

回到AI药物研发，除去围绕蛋白质的底层设计、结构预测，也有企业将目光投向制药产业链条环节的优化。

“医药研发前期如果存在一些模型、方法，能够考虑后面的失败因素，让药物筛选、靶点选择一次性通过，便能缩短新药研发流程。”BioMap 首席 AI 科学家宋乐介绍，团队致力于在AI模型方面建设，旗下的xTrimo大模型是一个生物跨模态预训练模型，包括从蛋白质、蛋白质相互作用、细胞、细胞系统的“四层嵌套”，通过收集数据进行大规模预训练，可以有效支持靶点发现和药物设计的验证。

“稳定的技术路线形成要5~10年，为制药行业带来本质性的颠覆还要5~10年。”这是微软杰出首席科学家刘铁岩对AI制药赛道的预测。

事实上，这一预测的速度并不慢。5年间，国产生物医药创新药起步，人工智能技术迎来爆发性发展，AI制药的短暂历史，是人们拿着人工智能的“锤子”敲生物的“钉子”的历史。

晶泰科技CEO马健在2015年闯入AI制药，是国内最早一批赛道玩家之一。这一年，药明康德回国，“722”事件使国产生物药转向创新，2017年AI和制药开始逐渐结合，之后数年便是在香港“18A”、科创板成立、疫情等因素刺激下的高速增长期。

“生物计算的两个红利，一是互联网下半场、国家政策驱动的资本红利；二是技术红利，算法、深度学习、3C制造的迅速发展。”马健总结道，而从2021年下半年，这段高度发展的历史因国内外AI创新药陆续进入临床试验阶段，迎来退潮期，重视商业化。

面对当下，刘铁岩认为还有不少问题。例如，在“靶标蛋白的结构预测”这类技术较为成熟的领域，赛道玩家会更加“扎堆”；传统的人工智能算法和工具起作用，但针对生物制药领域的特异化设计仍然不够；参与者众多的AI制药公开比赛、公共数据很难反映药物设计的全貌，而药物数据多为药厂私有，难以形成如同“蛋白质结构预测”这一热门领域的数据公开风气。

“希望大家能以更加长远、基础的视角看待AI制药研究。”刘铁岩呼吁，药物设计本身是个“搜索的问题”，强化学习技术在生物制药仍将是有潜力的。

从生物医药行业角度，上海生物医药促进中心副主任唐军认为，AI带来的影响等于“重新打开一扇大门”，例如李明教授带来的“抗原免疫原性筛选系统”，面对同样问题，生物医药的传统办法是使用小白鼠免疫系统进行动物实验，耗资巨大、工作量繁复但准确率有限。

同时，唐军也指出，一款新药的诞生除去解决科研问题，还有很多流程：在实验室中做好质量、成本控制；金融方面撬动股权融资；监管方面完成器械、药物注册；临床阶段寻找医生、临床资源；药物上市后做好销售工作、协调完成医保、定价系统——新药上市能赚到钱非常困难，而这些环节AI同样无法“施展拳脚”。

生物制药产业“水很深”。

马健将产业分为生物学挑战和工程技术挑战两大类。从小分子晶体结构预测到AI药物分子设计，再到搭建干湿实验室和自动化，他“什么都做过”。在马健眼中，早期生物学方面的业务给药化学家带来的是“启发”，随后转向工程技术方面，在深圳、上海建起数千平方米的自动化化学合成实验室，希望解决大分子AI结合的合成瓶颈、药物数据获取成本等“工程问题”。

去年回国，创立华深智药的CEO彭健则感到，制药行业是非常长的链条。“这一年我和很多专家讨论，大家认为成功率最重要。”他表示，2017年以后上市的药临床、生产考量趋向早期化——从产业链条思考问题，很早注入到AI算法中，能在设计预测时起到重要作用。

“我们不要认为，拿着AI的大锤到处敲一敲就可以颠覆制药行业。”刘铁岩说，药物发现不是典型的人工智能问题，能通过临床且具有足够有效性的药物便是成功的，AI总是寻求期望意义上的最优，而对有限已知数据的调优没有价值。

在交流中，不少专家、学者都持有一个同样的观点：AI制药的真正闭环将大大促进行业的发展，人们需要临床数据、药物数据的畅通，也需要AI技术专家，生物、化学、制药专家共同反馈，有效、迅速、正确地使AI趋向完善，就如同互联网公司轻松完成的个人偏好内容算法推荐。

无论如何，AI制药尚且“年轻”，一条长路待人踏足。5年间，人们逐渐发现，至少在制药领域，人工智能显然不会自动将答案递上。

“有人跟我说AI就是个工具，”马健说，“AI确实就是个工具，但每一次人类工业革命，都是工具的革命”。

作者／ IT时报记者  崔鹏志

编辑／ 挨踢妹 

排版／ 季嘉颖  

图片／ WAIC  东方IC

来源／《IT时报》公众号vittimes