全国爱肝日 | 药物性肝损伤，该如何选择用药？理清这3点很重要

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至药物辅料等所致的肝损伤。

DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。

已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂^[1]。

从肝脏细胞受损的类型看，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，在临床上可通过计算R值来大致判断。

R＝（ALT/ULN）/（ALP/ULN），ALT为丙氨酸氨基转移酶；ALP碱性磷酸酶；ULN为正常上限值。

R≥5为肝细胞损伤型，R≤2为胆汁淤积型，2＜R＜5为混合型。

须注意R值不能以ALT/ALP绝对值的比值来计算。不同药物可引起相同类型的肝损伤，而同种药物在不同个体也可能引起不同类型的肝损伤。此外，还有一种完全不同于上述三种类型的特殊DILI，即肝窦阻塞综合征^[2]。

DILI的基本治疗原则是：

• 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

• 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

• 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

• 急性肝衰竭或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑人工肝或肝移植。

▎停药

DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。但部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤，此后可自行完全恢复。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2013年制订了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：

• 血清ALT或AST（天门冬氨酸转移酶）＞8×ULN；

• ALT或AST＞5×ULN，持续2周；

• ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；

• ALT或AST＞3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。

▎药物治疗

我国现有多种保肝药物，包括甘草甜素类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、双环醇等药物，被广泛用于各种肝病（包括DILI）的治疗。

表1 常见保肝药物及其药理作用^[3]

• 修复肝细胞作用为主

促肝细胞生长素和多烯磷脂酰胆碱以促肝细胞生成和修复为主。多烯磷脂酰胆碱安全性好，法国等国家批准可用于治疗妊娠期肝功能损伤。多烯磷脂酰胆碱注射液因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女^[4]。

多烯磷脂酰胆碱联用S-腺苷蛋氨酸治疗在白血病抗肿瘤药物肝损伤保肝治疗方面效果显著，ALT、AST水平显著低于治疗前^[5]。

• 解毒作用为主

乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、谷胱甘肽、葡醛内酯因含巯基可结合毒性产物以对肝脏的解毒作用为主。

此类保肝药物能为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，可以增强肝脏的氧化、还原、水解等化学反应解毒功能，或者络合重金属将有毒物质转变成为水合物，通过尿液或胆汁排出体外，减少有害物质对肝脏的损害起到保肝护肝的作用^[6]。

• 利胆作用为主

腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸通过抗胆汁淤积和改变胆汁成分以利胆作用为主。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。

熊去氧胆酸可有效治疗DILI，尤其是对胆汁淤积型和混合型患者更为合适。多烯磷脂酰胆碱治疗DILI可以显著减低血清TBil、ALT、AST、γ-GT（γ-谷氨酰胺转移酶）水平^[7]。

“妊娠期肝内胆汁淤积症指南”推荐熊去氧胆酸作为首选药物，其可以改善皮肤瘙痒症状，降低血清学指标（转氨酶及总胆汁酸）和延长孕周。腺苷蛋氨酸可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周等，建议作为临床二线用药或联合治疗^[8]。

• 降酶作用为主

联苯双酯和双环醇是五味子衍生物，以降酶作用为主。但服用他克莫司的患者护肝治疗时，应避免使用联苯双酯和其他可诱导肝细胞色素P450酶的药物，从而避免可能产生的排斥。

• 抗炎抗氧化作用为主

抗炎抗氧化类保肝药包括水飞蓟素和甘草酸类。

根据“水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识”^[9]，对于DILI，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标。预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率，降低治疗药物的停药率，有助于保障原发病治疗的顺利进行。

根据“甘草酸制剂肝病临床应用专家共识”^[10]，对于DILI患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。

2014年在增加急性DILI适应证的注册试验中，结果表明异甘草酸镁具有较好的获益，可较好地降低 DILI 患者的 ALT 水平，同年9月该药获国家药品监督管理局（NMPA）批准，可用于治疗 ALT 明显升高的急性肝细胞型或混合型 DILI^[1,11]。

中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者，可试用水飞蓟素。

• 促进能量代谢类药物

主要的药物有维生素类、辅酶类和门冬氨酸钾镁等。此类药物能促进肝细胞能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性。

“药物性肝损伤诊治指南”强调，不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。

最后，为保障药物治疗的有效性和安全性，临床医生详细采集病人用药史、不良反应史，对患者是否存在DILI及诱发DILI的风险进行评估，熟悉可能导致DILI的常见药物及损伤特点，尽量减少合并用药。为肝功能不全患者调整给药方案，尽量避免DILI的发生。

本文来源：医学界临床药学频道

本文作者：王雪

本文审核：王树平 主任药师

责任编辑：小当当 孙颖

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