时间决定一切！Nature发表里程碑研究：看时钟基因如何控制细胞动力学

来源：中国生物技术网

北京时间1月9日，发表在《Science》上的一项新研究中，美国哈佛大学领导的的科学家团队发现，当涉及到椎骨的胚胎发育时，时间决定了一切。

这项新的人体外细胞和小鼠细胞活体成像技术表明，一种特定的时钟基因Hes7在随时间延迟振荡，从而在脊椎动物中形成脊椎、脊柱和枕骨。它揭示了细胞内部通信在正常发育过程中是如何被调控和定时的，以及涉及到的化合物。该研究确定的人类分段时钟的工作机制，是理解人类发育生物学的重要里程碑。

图片来源：Nature

脊柱的节段组织是在胚胎发生的早期建立的，这时成对的体节由早熟的中胚层（PSM）有节奏地产生。体节形成的速度是由被称为分段时钟的分子信号动力学控制。虽然它在模式生物中已经有了充分描述，但在人类中是否也存在类似的振荡仍然未知。

在胚胎发育过程中，形成神经和结缔组织的细胞会排列在一起，并开始表达相关基因。这一有规律和节奏的发生过程，发育生物学家称之为分段时钟。它产生的重复结构沿着身体的轴线排列，并形成脊椎和肋骨。

该研究合著者、日本京都大学综合细胞材料科学研究所(ICeMS)的发育生物学家Ryoichiro Kageyama说：“我们一直想要了解细胞内的协调动力学。到目前为止，这一过程只在快照（细胞的单个图像）中研究过，还没有使用过实时图像。”

为此，该团队建立了一个系统来观察逐个细胞的时钟基因动态。他们将一种新型荧光蛋白融合到Hes7上，观察它如何在组织内的每个细胞内振荡，此时，研究人员注意到了时间延迟。

他们使用发育正常的小鼠和失去关键调节因子Lfng的小鼠进行研究，发现控制正常发育的信号传导过程存在时间延迟。在信号发送器缺少Lfng的情况下，细胞内的动态不同步，并且如果接收器不具有LFNG，则动态变得更小。在这两种情况下，动物发育都会受到影响。此前，已在先天性脊柱侧凸病例中发现了人类Lfng基因突变。

随后的单细胞RNA测序显示，人类中胚层细胞在体外的发育轨迹与小鼠的发育轨迹相似。此外，该研究证明了FGF信号途径控制振荡的相位和周期，扩展了该途径的作用，超越了其在“时钟和波前”模型中的经典解释。

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Kageyama说：“我对细胞间通信中‘适当’时间延迟的重要性很感兴趣，它既不能太快，也不能太慢。但这是违反直觉的，因为我们通常只认为快速通信才是最好的。但我们捕捉到的实时图像显示了振荡网络的时间延迟控制机制，这些振荡网络参与了胚胎发育分裂的过程。它表明，具有正确时间延迟的细胞间通信对于正常发育至关重要。”

这项研究揭示了细胞内的通信是如何被控制和定时的，同时也提出了这样一种可能性，即观察到的纠正该机制的小化合物也可以用于治疗某些先天性疾病。更广泛地说，这种延迟控制同步的想法可以适用于在自然界中的各种其他环境中看到的节奏现象，如电和化学振荡。

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