放血、敷大蒜、顶鳄鱼、开脑洞、释放邪灵……你觉得这是在搞祭祀活动？不，这其实是医学发展史上一种疾病的治疗方式，它就是偏偏让人头痛的偏头痛。与癌症、传染病等高致死率的疾病相比，偏头痛算不上什么大病，但无论是其畏光、怕声、幻觉、恶心等表现，还是忍不住想撞墙的痛感，频繁发作的偏头痛都称得上是让人生不如死的顽疾。
据世界卫生组织（WHO）统计，全球每十个人中就有一人饱受偏头痛的折磨，其中女性患者是男性的三倍。如果是在医学还不发达的古代 ，等待他们的不外乎就是开篇所提到的充满魔幻色彩的“治疗方式”。幸运的是，百年来的医学进步让偏头痛从“邪灵附身”变成了一种可控可防的疾病，使深受其扰的人们得到了帮助。今天药明康德内容团队就将带您回顾人类破除迷信的偏头痛疾病攻坚史。图丨东方IC
从历史上看，带有抽疼感的头痛是人类最早记录的疾病之一，但在被发现后很长一段时间里，人们对偏头痛的认识和治疗大都与迷信紧密相连。
在巫医不分家的古埃及，医生一般会让患者头顶粘土制成的鳄鱼神，并在鳄鱼神的嘴巴中塞满草药，以此向神祈祷缓解病痛。在医学先贤辈出的古希腊，希波克拉底首次将视觉障碍和恶心呕吐等症状与偏头痛联系到一起，但他由此提出的病因——胃气上袭入脑，并没有让人们离真相更近一步。到了惊悚医疗盛行的中世纪，从放血、开颅到在太阳穴切口上敷大蒜，更多闻所未闻的方式被用于偏头痛的治疗。《取出疯狂之石》，荷兰画家Hieronymus Bosch（1450-1516年）绘丨Hieronymus Bosch [Public domain]
人们对偏头痛认识的转折起始于17世纪。1664年，现代神经学之父、颅脑解剖的奠基人托马斯·威利斯（Thomas Willis）医生观察到偏头痛常常始于神经末梢的抽搐，因而提出了偏头痛的血管学假说，认为是血管舒张刺激神经造成了头痛。这一假说基于详实的解剖学证据，很快得到了多数人的青睐。
托马斯·威利斯医生丨参考资料[2]
可没过多久，学术地位如日中天的威利斯医生就遭遇挑战。一方面，挑战者们认为血管学假说难以解释常伴随头痛出现的诸多先兆反应，如视觉障碍、恶心呕吐等；另一方面，随着研究的深入，人们发现有些偏头痛并不发生在血管供应区，这成为偏头痛血管学假说的硬伤。
爱德华·利文（Edward Living）医生是偏头痛血管学假说的众多挑战者之一，与威利斯医生不同，他试图从神经学角度出发，解释偏头痛发生的原因。利文医生在治疗偏头痛患者的过程中发现，这些患者在头痛发作时常伴有视觉障碍和恶心呕吐等先兆反应，而这些先兆反应恰好受到丘脑和迷走神经等的影响。由此他提出“神经风暴”的理论，认为源发性神经紊乱才是造成偏头痛的主要原因。
爱德华·利文在1873年发表的“论头痛”一文中提出了与偏头痛血管学假说截然不同的观点丨参考资料[1]
遗憾的是，在后续的研究中人们发现偏头痛的先兆反应并不是由丘脑和迷走神经等触发的，而是受到更复杂的中枢神经活动的影响，这样看来神经源假说也不完美。有关偏头痛病因的研究再次陷入了僵局。
之后百年，在探索病因上没有突破的科学家们，把热情投入到了对偏头痛的治疗中。事与愿违的是，从用铁条灼烧到用电刺激，早期众多应对偏头痛的手段，在现在看来，很难说到底是对患者的治疗还是折磨。这样的窘境一直持续到历史上第一款偏头痛药物麦角胺的出现。
“每一种药都是伪装的毒，每一种毒可能都是化了妆的药。”这句话用来形容麦角胺再恰当不过了。在被分离出来加以药用之前，它的原身是一种寄生在黑麦上的麦角菌，曾是笼罩在中世纪欧洲上空的死亡阴影。极致的幻觉、不由自主的抽筋，造成妇女流产、肢体坏死甚至是死亡……历史上不乏误食麦角菌而中毒的记载。
荷兰画家彼得·勃鲁盖尔于1568年创作的《乞丐们》 现存于法国卢浮宫，用以描述在“麦角中毒”肆虐的中世纪，幸存者们乞讨为生的悲惨生活丨Pieter Bruegel the Elder [Public domain]
到了18世纪中后期，随着面粉工业的改进和发展，黑麦中引发这一切的罪魁祸首麦角菌逐渐被人们所认识。科学家发现麦角菌具有促进血管收缩、肌肉痉挛、麻痹神经的作用。1868年，英国医生率先推荐将麦角菌作为血管收缩剂用于偏头痛的治疗，随后这个疗法在欧洲受到认可并被写入教科书。
20世纪30年代末，一篇公开发表的论文描述了酒石酸麦角胺（一种从麦角菌中提取的有效化合物）的药用效果，更进一步巩固了之前的认识。虽然麦角胺类药物有一系列副作用（包括呕吐和药物依赖），但它的确让患有偏头痛的患者不再头疼。1938年格雷厄姆和沃尔夫关于酒石酸麦角胺治疗后颞动脉脉动幅值与头痛强度的关系研究丨参考资料[8]
麦角胺类药物的起效，让偏头痛的血管学假说备受认可，大多数医生都认为控制好血管的收缩和舒张是治疗这种疾病的关键。基于这样的认识，上世纪后半叶，首款专用于偏头痛治疗的曲坦类药物诞生了。
与麦角胺类药物相比，曲坦类药物具有高选择性，仅针对收缩脑部血管。通过激活血清素（一种强血管收缩剂），促进血管收缩缓解偏头痛症状，避免了麦角胺类药物使用中可能产生的副作用，成为发病患者治疗偏头痛的首选。在对133项曲坦类药物的深入调查研究中发现，这类药物在2小时内可以缓解42%到76%患者的头痛问题。后续的研究还发现，曲坦类药物不仅是一种血管舒张剂，还是一种神经递质，它可以抑制大脑中疼痛信号的传递。
如果说曲坦类药物的诞生是按图索骥，那接下来这类药物的起效，则堪称是偏头痛治疗史上的歪打正着。上世纪70年代，陆续有很多患有偏头痛的心脏病患者向医生反映，他们用来缓解心跳加速的β受体阻滞剂同时也降低了偏头痛的发作频率。接受癫痫和抑郁症治疗的偏头痛患者，以及接受肉毒杆菌注射整形的患者也报告说偏头痛症状缓解了。
这一神奇的现象引起了医生们的关注，他们一边忙着为偏头痛患者开出“借来的”药物处方，一边迫不及待开始了对这些药物的研究。最终他们惊讶地发现这些药物可以从不同的层面作用于大脑和脑干，降低大脑皮层和疼痛传导通路的兴奋性。
后来，FDA先后批准了五种与此有关的药物用于偏头痛的治疗。尽管在临床应用中，药物本身只对45%左右的病例有效，而且还伴随一系列副作用，但这一神奇的发现给科学家带来了对抗偏头痛的新思路——从阻断疼痛信号入手预防偏头痛。
加州大学旧金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授是偏头痛领域的专家，过去三十年，他都专注于探索预防偏头痛的良方。为了达成这个目标，他钻研了三叉神经系统，在此之前人们已经知道这个神经系统是大脑中主要的疼痛通路。动物实验表明，在三叉神经系统中，过分活跃的细胞会对外界刺激做出反应，释放出传导疼痛信号和导致偏头痛症状的化学物质。
戈德比教授观察到，偏头痛患者的血液中有一种叫降钙素基因相关肽（CGRP）物质的表达水平很高。进一步研究后发现，这是一种神经递质，具有启动、调节、传递偏头痛信号和增强中枢神经敏感性的作用。当头痛发作时，CGRP由神经传导路径上的一个神经细胞释放，再逐步激活下一个神经细胞，试验表明向偏头痛患者注射CGRP会诱导偏头痛的发生。CGRP会导致偏头痛丨Molecular Medicine
遵循这个思路，科学家们尝试通过靶向CGRP受体，阻断疼痛传导，来预防偏头痛。令人兴奋的是，这个尝试获得了成功！在一项研究中，首款获批上市的CGRP药物Aimovig（erenumab-aooe） 使超过四分之一接受治疗的患者偏头痛发作天数减少了50%，甚至更多。
CGRP通路的发现和验证开创了预防偏头痛的新机制。国际头痛协会主席、梅奥诊所的神经科学家大卫·多迪克（David Dodick）认为CGRP是迄今发现的对抗偏头痛的最佳靶标之一。迄今为止，FDA已经批准了三款靶向CGRP本身或其受体的抗体新药，包括：诺华（Novartis）和安进（Amgen）共同开发的Aimovig（erenumab-aooe）、梯瓦（Teva）的Ajovy（fremanezumab-vfrm），以及礼来（Eli Lilly）的Emgality（galcanezumab-gnlm），它们均在预防偏头痛发作和减少头痛发作天数上带来显著疗效。
近年来，偏头痛领域的药物研发正在变得越来越火热。就在前不久，FDA批准礼来5-HT1F受体激动剂Reyvow（lasmiditan）片剂上市。Reyvow是近二十年来上市的首款针对血清素的“地坦”类药物，与目前主流治疗偏头痛的曲坦类药物相比，Reyvow具有独特的作用机制，在缓解偏头痛的同时不会造成血管收缩，满足了偏头痛患者未竟的医疗需求。
Lasmiditan分子结构式丨Anypodetos [public domain]
然而，当我们为新疗法感到兴奋之余，也不能忽视偏头痛所带来的依然沉重的负担。据统计，全世界范围内数以亿计的患者正在遭遇偏头痛的困扰，大量患者因偏头痛而影响工作、学习和生活。与此同时，偏头痛也造成了极大的社会和医疗负担，在美国员工每年因偏头痛请假天数约为1.13亿天，间接造成损失高达130亿美元。
我们庆幸现代医疗为偏头痛带来了科学的药物和疗法，但偏头痛领域仍然存在许多未解之谜和为满足的医疗需求去探索和研究，我们期待着人类彻底摆脱偏头痛的那一天早日到来。
参考文献：
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[3].Koehler P J, Isler H. The early use of ergotamine in migraine. Edward Woakes' report of 1868, its theoretical and practical background and its international reception[J]. Cephalalgia, 2010, 22(8):686-691.
[4].颅上开孔治偏头痛的迷思是怎么流传百年的？May 3 2018，from https://www.guokr.com/article/442920/
[5].不粗不细说偏头疼， April 20，from https://songshuhui.net/archives/34547
[6].杜艳芬, 王纪佐. 偏头痛发病机制研究进展[J]. 中国临床神经科学, 2002, 10(3):314-317.
[7].Edvinsson L, Haanes K A, Warfvinge K, et al. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14(Suppl. 1):1.
[8].Tfelt-Hansen P C, Koehler P J. One hundred years of migraine research: major clinical and scientific observations from 1910 to 2010.[J]. Headache the Journal of Head & Face Pain, 2011, 51(5):752-778.
[9].抑制敏感神经，预防偏头痛 Feb 27 2017，from https://huanqiukexue.com/a/guandian/zhuanlan/_jiankangkexue___THE_SCIENCE_O/2017/0227/27003.htm
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