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癌细胞还能继续猖狂吗？这家公司要预测癌细胞的抗药性

百家作者：硅谷洞察 2019-07-05 01:48:33

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封面图自 Gavilán Biodesign

版权属于原作者

“几年前，我的母亲患上了胰腺癌。当时她治疗失败，我们在一周内看了大约五位医生，所有医生都束手无策。眼看着一种种治疗方案不再有效、她的癌症不断恶化，我们感到特别无助。

这段经历让我在回到杜克大学后，不断思考什么技术可以解决这个问题。就在那时，我加入了杜克大学的 Donald Lab、遇到了共同创始人，才有了今天的 Gavilán Biodesign。”

这是 Gavilán Biodesign 的共同创始人之一 Marcel Frenkel 在接受硅谷洞察独家采访时，告诉我们的一段故事。这段经历让他及他的共同创始人们下定决心，寻找解决细胞抗药性的办法。

（作为硅谷生物科技孵化器最新孵化的一批公司

Gavilán Biodesign 亮相 demo day）

现有方法：或与救命药擦肩而过

不少人对癌症等恶疾的抗药性都有所耳闻：一种药本来用得好好的，但几个月后病毒发生突变，对其产生抗药性，病情再次失控。现有方法是：在病毒产生抗药性后，科学家们再另找一种新办法、研发出一种新药，以期能再次控制住病毒。

因此，人类在与癌症等病症交手时，一直显得很被动：新一代的抑制剂总是在试图解决前几代中出现的突变，而且一旦最新的抑制剂失效，又要重头来过。由于病毒的耐药性无法预测，即使是最初效果很好的药物，也很可能在几个月后失败。

Marcel 告诉硅谷洞察，每个试图治疗癌症或传染病的制药公司，其实都面临同样问题：到底如何才能确保他们研发出来的药物持久有效、而不是只有效一段时间？

而这，正是 Gavilán Biodesign 意图解决的问题。Gavilán Biodesign 的目标，是开发出能够破解、预测癌细胞产生抗药性的技术，让药品比癌细胞变异快上一步，以改善癌症预后。

什么才叫“制造出一种很好的药物”？Marcel 认为，归根结底，一款有用的好药要能够 “正确地建立原子间相互作用” 。生物学中没有静止不动的东西，而在活细胞中，蛋白质形状不断变化、不断振动和移动。这意味着药厂需要去模拟一个不断运动着的、无时不刻动来动去的、相互作用的分子，而不是其某一瞬间的静态图。

为了更好地阐述这个问题，Marcel 带我们来到了药物设计领域的纳米空间：这个空间有多小呢？其衡量距离的单位只有十分之一纳米（1纳米约为4倍原子大小，比单个细菌的长度还要小得多）。

在这个模拟动图里，这些探针点显示的，是药物与蛋白质之间的接触与相互作用。由于空间太小、太精细，即使最微小的运动也是一款药物成功或失败、有效或无效的分界线。

（Gif 截自 IndieBio）

难上加难的是，别忘了这所有一切 —— 药物、蛋白质 ——都在不断运动，而不是保持静止不动的，这给药物设计师们带来了更大的挑战。

Gavilán：让新药比变异病毒快一步

在这一挑战面前，有些制药公司选择了一种相对简单粗暴的方法：只设计针对静态结构下的药物、或选出几种药物与蛋白质可能的动态与位置设计药物。目前为止，Gavilán Biodesign 是唯一一个模拟连续运动的药物设计公司。

Gavilán 使用机器学习，在多个自由度上建立连续的灵活性。Marcel 举了个例子：如果说其他公司的药物设计方式是截取一个运动物体的瞬间快照、以其为基础研发新药的话，Gavilán 则是在捕捉视频。其他人筛选的是原子分子库，Gavilán 则从片段中进行设计，重新构建新的分子，这些分子是专门为某药物设计目标而定制的理想分子，往往有更好的治疗结果。

Gavilán 用 “捕捉整段视频” 的办法寻找下一种可能药物的另一个好处是，与只寻找 “瞬时快照” 式的药物研发方式相比，Gavilán 相较之下更不容易错过一个可能的治疗方法。

“我们一直在苦苦寻找的灵丹妙药，可能只是一个极为微小的蛋白质运动，但如果只以 ‘顺时快照’ 的办法寻找药物，很有可能就会错过它。”

比如在下面这个模拟动图里，Gavilán 用连续运动来准确预测红色显示的抗性突变，同时使用其基于片段的药物发现技术，来设计药物以克服细胞抗药性。最终，Gavilán 找到了一块没有良好抗性突变的片段。在这个基础之上，Gavilán 进一步改进药物，以增加其亲和力（affinity）及特异性（specificity）。

（Gif 截自 IndieBio）

“这是目前其它公司无法做到的事情。Gavilán 设计的药物不仅能针对当时的靶点，还能针对该靶点在未来可能产生的所有变化，因此可以从根本上攻克该种疾病。”

Gavilán 运用 “低残差机器学习”（low-residual machine learning）、及具有高度灵活的基于物理的能量模型，以及数学上经过验证的算法去解决这个问题。其它药厂必须在精确建模或速度之间做出选择，而 Gavilán 则可以两者兼顾。

用黑科技 “大海捞针”

要想和癌细胞抢占先机，自然十分有挑战。Gavilán Biodesign 的背后，运用了一系列 “黑科技”。

比如他们运用的技术之一，叫做 “physics-based modeling”，基于物理的建模。基于物理的建模是一种和其他传统意义上的 AI 颇有不同的人工智能。我们知道，训练传统意义上的 AI 方法是，喂给 AI 一组训练数据，让 AI 学习这些数据、找出其中规律。而基于物理学的建模正如其名字所提到的、是根植于物理学的一种建模方式。

Gavilán Biodesign 使用最先进的物理能量函数，后者在 Gavilán 的模型中，能够揭示原子间的相互作用。Marcel 告诉硅谷洞察，这些基于物理学的模型目前已在制药行业中取得了巨大成功，而且它们有时能够预测出非常准确的结果。

基于物理学模型的一大好处是，它能在不同目标、不同治疗方式间，都保证一定程度的精确度 —— 不论此前有没有针对这种疾病的数据、人类此前对这种疾病了解多么有限。

换句话说，这种方式不受制于我们人类对该种疾病之前的了解程度，不论是针对某种我们已有大量数据的疾病，还是针对全新的、从未见过的病毒，这种方法都能有效工作。

“Gavilán Biodesign 的 AI 基于一种被计算机科学家们称为 “可证明” （provable）的算法。这意味着，当我们采集样本、构建我们的机器学习时，我们能通过对化学及构造空间的大量搜索找出一种最有希望的解决方案，而且由于其基于物理模型，因此准确性能够保证。” Marcel 补充道。

在这种情况下，其 AI 的准确性是能够被用数学方式证明、验证出来的。因此尽管有时需要搜索的内容非常多，Gavilán Biodesign 的 AI 也能在搜索数百万亿个序列后、“大海捞针” 地找出最有希望的解决方案。

目前，Gavilán 独特的预测细胞抗药能力，已在 17 种抗癌药物、及多种抗生素中得到了体现与验证。

就在前不久，Gavilán 与位于美国马里兰州的一家疫苗研究中心合作，想重新设计一款对抗 HIV 病毒的抗体。该疫苗研究中心在与 Gavilán 合作前，已有一款能够中和 179 个临床相关 HIV 病毒组里，大约 68％的病毒组的抗体。

与 Gavilán 合作后，他们共同设计出的新一代抗体，不仅效力高 5 倍，而且还把有效性从之前的 68% 提高到了 90％ ——别忘了，HIV 病毒的抗药性是非常强大的，在 HIV 病毒这种抗药性如此强大的病毒面前，这种提升更显难得。目前，该抗体已在进行 9 项临床试验（硅谷洞察注：在漫长的药物研发过程中，能进入临床试验的候选药物凤毛麟角，因而被视为一大里程碑）。

据 Marcel 透露，目前 Gavilán 既与合作伙伴共同设计药物—— 就在上周，Gavilán 宣布其将与世界十大制药公司之一共同开展初步研究 —— 同时，Gavilán 也在公司内部进行独立的药物研发。

令人刮目相看的是，取得这一系列成绩的 Gavilán Biodesign，其实是一家非常年轻的公司，成立甚至不到一年：2018 年 12 月成立后，团队仅用了几周时间，就设计出了第一款药物；仅用了三个月多一点的时间，就开始获得实验验证时。对传统的新药研发领域来说，这样的速度不可想象。

这种速度或许来自其背后团队扎实的履历及学术背景。硅谷洞察从其官网了解到，这支来自美国杜克大学（Duke University）的团队科研经历十分丰富：不仅团队成员均有大量相关经验，而且团队本身之前也有一长串成功项目傍身。

Marcel 在采访末尾时提到，对于成立尚不足一年的 Gavilán Biodesign 来说，其中长期的目标是建立更多合作伙伴。“当合作伙伴用我们的方法做实验、并取得积极结果的时候，我们绝对会好好庆祝一下，因为它证明了我们的方法在未来真的有能力帮助患者。”

人类自诞生的第一天起，就从未停止过与各种疾病的不断博弈。在这场博弈里，我们固然偶有胜利，但总被病毒细胞牵着鼻子走，显得十分被动。或许借助着像 Gavilán Biodesign 这样的最前沿技术，有朝一日我们终于能比病毒跑快半步。

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