儿童白血病3-5年内或迎“超级药物”：2种新治疗方法在小鼠上已奏效，人体临床试验提上日程

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在过去的 25 年里，美国西北大学费恩柏格医学院生物化学与分子遗传学教授、儿科教授 Ali Shilatifard 所带领的团队，一直深耕于儿童白血病有效治疗研究。

 

根据过去两年间在顶级期刊 Cell 发表的三项研究成果，以及 2018 年 12 月 20 日在 Genes＆Development 上发表的最终论文，Ali Shilatifard 团队已经找到两种治疗方法，成功在小鼠模型中减缓儿童白血病的进展。

 

研究人员表示，下一步将把过去两年发现的治疗方法结合到儿童白血病“超级药物”中，并在未来三到五年内进行临床试验。

图 | 接受化疗的 ALL 白血病女孩（来源：维基百科）

研究论文第一作者，Shilatifard 实验室的博士后研究员 Zibo Zhao 说，“这为白血病开辟了一种新的治疗方法，对于被诊断患有这种可怕癌症的许多儿童来说非常重要，而且对于困扰其他类型的癌症也很重要。”

 

从 35% 到 80% 的挑战

混合谱系白血病 (Mixed Lineage Leukemia，MLL) 是一类恶性程度高、预后差的难治性急性白血病。当前诊断为 MLL 白血病的儿童存活率仅为 30％。

 

在 2017 年 Shilatifard 实验室发表的研究中，研究人员发现当患者 11 号染色体错误地出现断裂，与 19 号染色体等其它非 11 号染色体融合在一起的时候，会引发混合谱系白血病。

 

在这篇发表于 Cell 的文章中，研究人员还找到一种能够停止白血病细胞增殖的靶向分子疗法，在小鼠实验中证实能够有效阻止混合性白血病细胞的迅速生长。这种有效的治疗方法，也被认为对于治疗其它类型的癌症具有重要意义。

图 | Ali Shilatifard 博士（来源：northwestern.edu）

 

Ali Shilatifard 曾表示，“过去 20 年里，我们一直在实验室里试图从分子层面理解 MLL 易位如何引发这种毁灭性的儿童白血病，从而使用这些信息来开发有效疗法，我们已经取得了一个根本性的重要突破。”

 

2018 年 10 月，Ali Shilatifard 团队在 Cell 再次发表文章，发现了新型转录超级延伸复合物抑制剂，及其对 MYC 转录成瘾肿瘤的治疗作用。

 

超级延伸复合物的亚基可以与混合谱系白血病基因 MLL 发生融合产生 MLL 融合蛋白，导致混合谱系白血病的产生。该研究首次报道的 SEC 复合物抑制剂，被验证可以减缓癌症生长，揭示了 SEC 作为药物治疗靶标的重要意义。

 

Ali Shilatifard 团队在 Genes＆Development 上最新发表的最新研究中，研究人员发现，当白血病进展的关键蛋白 MLL 稳定后，会减缓白血病的进展。

 

白血病有很多种类型，这项研究的重点是青少年中最常见的两种青少年：急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。

 

“这些白细胞渗入受影响个体的许多组织和器官，是白血病患者死亡的主要原因，”Ali Shilatifard 说。“我已经在 MLL 领域工作了二十多年，我们终于到了这样一个时刻，在五到十年之内，我们可以在孩子身上得到一种有效的药物。如果我们能够将存活率提高到 85％，这是一项重大成就。”

 

研究人员表示，最新论文中发现的这种 MLL 稳定过程也可能在患有实体肿瘤的癌症中起作用，例如乳腺癌或前列腺癌。

 

无法预防的儿童白血病

白血病是儿童常见疾病，在儿科恶性肿瘤的发病率中占首位。但实际上白血病也会影响成年人。仅在 2015 年，就有 230 万人患上白血病，并导致 35 万人死亡。而且男性比女性更常见，白人比非裔美国人更多。

 

当白血病发生时，血液中白细胞的数量增加，并影响了健康身体所需要的红细胞和血小板。而多出来的这些白细胞非但没有正常免疫功能，还会导致各种各样的健康问题。

 

所以对于白血病患者来说，小小的感染和出血都可能是致命的。

（图片来源：northwestern.edu）

面对可怕的白血病，目前并没有找到任何可以预防的证据，甚至目前没有人确切知道导致白血病的原因，只是发现患有白血病的患者中有一定的染色体异常现象。

虽然我们无法真正预防白血病，但我们所处环境中的某些事物可能会触发其发展。例如，对于吸烟者来说，与不吸烟者相比更容易出现一些类型的白血病。一些研究表明，怀孕期间饮酒过量的女性可能会增加孩子患白血病的风险，但并非所有研究都发现这种联系。

 

此外白血病的发生还与大量的辐射暴露有关，比如研究发现日本原子弹幸存者患 AML 的风险大大增加。而使用某些化疗药物治疗其他癌症的儿童和成人，在生命后期患上第二种癌症（通常为 AML）的风险也较高。

家族史也是白血病的另一个危险因素。例如，如果同卵双胞胎中的一个患上某种类型的白血病，那么另一个在一年内患上白血病的可能性高达 20％。不过，如果父母在成年后患白血病，似乎不会引起孩子患白血病的风险。

此外，某些遗传性疾病导致儿童出生时存在免疫系统问题，随着免疫防御能力下降导致严重感染的风险增加，这些儿童也可能患白血病的风险增加。

最有希望被治愈的血液癌

相比较其它难治性的实体肿瘤，白血病也被认为是最有希望被治愈的一类癌症。

白血病患者的存活率也取决于白血病的类型，比如在 ALL 患者中存活率可能高达 90％。所以，对于白血病的治疗，也是取决于白血病的类型和发展特征。但有五种类型的治疗方法通常用于治疗所有儿童白血病，包括传统上使用的四种特定类型的：化学疗法、干细胞移植、放射疗法和靶向疗法，还有一种就是大名鼎鼎的免疫治疗。

近年来新型免疫治疗的发展，已经在一些类型的白血病患上身上取得了惊人的效果。

2017 年，制药巨头诺华的 Kymriah 成为美国 FDA 批准上市的首个 Car-T 疗法，该疗法用于治疗儿童和年轻成人（2~25 岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）；之后不久，FDA 又 宣布批准吉利德旗下凯特的 Car-T 疗法 Yescarta 上市，Yescarta 成为 FDA 批准的第二款 CAR-T 疗法，主要用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病。

Car-T 疗法的上市，开启了细胞治疗波澜壮阔的时代。

图 | 首位接受 CAR-T 疗法治疗的女孩 Emily Whitehead（来源：Emily Whitehead Foundation）

Car-T，全称是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。

Car-T 的治疗过程，可以简单描述为，从患者体内提取免疫性 T 细胞，在实验室中对它们进行重新设计，然后再将它们回输患者体内。这样的疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

在不久前圣地亚哥举行的 2018 年美国血液学会年会上，梅奥诊所的研究人员展示了他们关于改善嵌合抗原受体疗法（CAR-T 细胞疗法）治疗癌症的临床前最新研究成果。研究人员开发了两种新的治疗策略，一方面降低 CAR-T 细胞疗法的毒性，另一方面大幅提高 CAR-T 细胞治疗响应率。

虽然有关白血病的疗法还需要更多的研究和临床试验，但白血病已经成为最有希望先被治愈的一类癌症，且这一天已经变得可以预期。

 

-End-

 

参考：

https://news.northwestern.edu/stories/2018/december/pediatric-leukemia-drug/

 

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