《Nature》子刊：打入肝癌细胞内部令其“返璞归真”

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2018 年全球癌症数据公布，预计约有 1810 万例新发肿瘤病例和 960 万癌症死亡病例。我们今天主要来看看死亡率排名第四的肿瘤（占总癌症死亡人数的 8.2%，其前面为占 18.4% 的肺癌、9.2% 结直肠癌及并列 8.2% 的胃癌）—肝癌。虽然近些年随着分子诊断技术的不断发展，肿瘤患者可以获得较为早期的诊断，但临床上可用的治疗方案却没有得到实质性的改善。因此，如何降低肝癌患者的死亡率成为各国研究者的研究重点。近日，第二军医大丁劲教授的研究团队目前研发出一种令肝癌细胞“返璞归真”的方法，该研究最新研究进展发表于 12 月 18 日的《Cell Research》杂志。

HNF—肝细胞的“正义执事”

肝脏是人体最大的“生化反应堆”，每天需要将血液中核食物中的大量毒素转化为人体可以代谢的形式然后排泄至体外。因此，肝细胞每天都要接触大量的有毒物质，这导致肝细胞十分容易癌变，但为什么大部分人没有得肝癌呢？这是因为人体肝细胞内含有一个十分重要的“正义执事”家族——肝细胞核因子（Hepatocyte nuclear factor，HNF）。这些肝细胞核因子是维持肝细胞“屹立不倒”的重要原因，这些因子本身是一个转录因子家族。当这些因子发挥其正常功能时，其促进与肝脏功能相关的基因表达，进而维持肝细胞正常的形态与功能。当肝细胞发生癌变后，肝细胞核因子表达变异常，导致癌细胞不再具有正常肝细胞的形态与功能，并最终导致增殖失控。

图|肝细胞核因子的其中一员，其参与多个病理过程（来源：bing）

人为再造“正义之杖”

丁劲教授的研究团队发现，当正常肝细胞转变为肝癌细胞后，细胞内的肝细胞核因子的表达会大大降低，这使的肝癌细胞越来越“不像”正常细胞。因此，他们就想，可否为肝癌细胞注入这些维持肝细胞正常功能的“正义执事”呢？于是，他们选择了 3 个最为重要的肝细胞核因子——HNF1A、HNF4A 和 FOXA3，随后构建载体将这些转录因子转染入肝癌细胞中。

 

图|转录因子转染过程及转染后的表达量（来源：Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by definedhepatocyte nuclear factors）

通过对转染 HNF1A、HNF4A 和 FOXA3 的肝癌细胞进行检测，研究者发现肿瘤细胞失去了原有的肿瘤表型，其过度增殖、高转移等特性消失，同时出现正常肝细胞的类似功能，比如糖原的合成、低密度脂蛋白的摄取以及药物代谢等功能的恢复。细胞层面的实验圆满成功，那么在动物身上是否会生效呢？于是丁劲教授的研究团队又将这一载体直接转入肝癌小鼠模型中，观察实验小鼠的肿瘤变化情况。

图|小鼠转录因子转染图（来源：Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells by definedhepatocyte nuclear factors）

研究者们发现，转移入 HNF1A、HNF4A 和 FOXA3 的小鼠其肝脏功能大大恢复，糖原的合成、低密度脂蛋白的摄取以及药物代谢等功能较之前有很大程度的提高，同时这些被“正义”的肝癌细胞竟然开始构建肝脏的基本单位—肝小叶了！这意味着肝癌细胞又重新变为了与正常肝细胞相似的细胞。

这项研究未来具有很大的研究潜力，因为各个组织均具有不同的转录因子差异性表达，所以通过分析不同组织其内不同的转录因子的表达情况，再依此将这些转录因子导入该组织的肿瘤细胞中，将使肿瘤细胞再编程为正常体细胞。我们期待这项研究推广到其他肿瘤类型的临床应用中去。

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编辑：Michael

参考文献：Hongyang Wang，Jin Ding. Conversion of hepatoma cells to hepatocyte-like cells bydefined hepatocyte nuclear factors

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