医学悖论：肥胖易患癌，为啥胖子的免疫治疗效果却又更好？

肥胖是公认的仅次于吸烟的第二大致癌因素。但是有时候医生们却发现，在对患者施用免疫治疗强效抗癌药时，相较于其他患者，体重超标患者的效果反而更好。

11 月 12 日，《自然医学（Nature Medicine）》杂志发表了一项最新研究，为这种肥胖与癌症之间的神奇现象找到了一种合理的解释：肥胖会削弱免疫系统功能，增加 PD-1 表达，从而促进肿瘤的发生及进展，这个时候通过 PD-1 抑制剂进行抗癌治疗时，自然会有一种肿瘤被明显抑制的现象。

本来还以为能为肥胖找到一种“正名”的机会，原来都是假象。。。

不过，本次研究的论文作者，加利福尼亚大学戴维斯分校（UC Davis）的癌症免疫学家 William Murphy 表示，这一发现或许可以为“如何使癌症患者提高用药效率”这一问题指明方向。

图 | 肥胖肺癌中的 T 细胞（来源：DENNIS KUNKEL）

目前在肿瘤免疫治疗药物，最大名鼎鼎的就要数免疫检查点抑制剂，其中 PD-1 抑制剂，就是通过阻断 T 细胞表面 PD-1 蛋白与其主要受体 PD-L1 的结合，从而阻断免疫抑制，激活免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。

正常情况下，PD-1 的存在就是抑制免疫细胞的激活，以保持免疫系统的稳态。狡猾的癌细胞也利用了这一点，通过免疫检查点来伪装自己，以避免 T 细胞的识别和攻击。

基于这一点，科学家们开发了各种能够阻断 PD-1 和 PD-L1 结合的靶向药物，以解除正常的人体免疫抑制，从而实现 T 细胞对癌细胞的强效攻击。这种免疫检查点抑制剂疗法，一经问世，就引起了巨大轰动，罹患无数“不治”癌症患者于水火，在黑色素瘤、肺癌等癌症患者中取得良好效果。

但是目前此类免疫治疗药物只对少数患者有效，《柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology）》今年（2018 年）年初的一项研究发现，PD-1 抑制剂似乎对肥胖患者更有效。

来自得克萨斯州休斯敦 MD Anderson 癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的研究人员发现，在给予 PD-1 抑制剂的 330 例晚期黑色素瘤患者中，男性和体重超标的患者平均寿命更长，达到了将近 27 个月，而体重指数（BMI）正常的患者则仅为 14 个月。

图 | PD-1/PD-L1 抑制剂原理示意（图片来源：Nature）

Murphy 团队也在实验室中验证了这一临床观察。但是研究人员同时也发现，在接受治疗之前肥胖小鼠的肿瘤生长更快。通过对肥胖小鼠、猴子和人的 T 细胞进行研究后，研究人员发现，这些动物的 T 细胞显得十分“精疲力竭”，细胞增殖变得缓慢，并且已经停止产生刺激其他免疫系统辅助物的分泌蛋白。

此外，其 PD-1 水平也高于平均值。这就意味着肥胖是在“助纣为虐”，帮助癌细胞更加容易地抑制免疫细胞，从而使得癌细胞更肆意地生长。

此外，Murphy 研究团队还发现，瘦素（脂肪细胞分泌的一种激素）可能触发了 T 细胞上增加 PD-1 的信号通路，从而造成 PD-1 过量。肥胖的动物和人类产生瘦素的量更多，因为需要瘦素提示大脑：“我已经吃饱了”。

而瘦素在帮助癌细胞逃避 T 细胞免疫攻击的同时，肥胖动物组织中丰富的葡萄糖和其他营养物质，更加滋养了肿瘤细胞的生长。

在这次发表的这项研究中，研究人员也找到 PD-1 过量的一个似是而非的好处：肥胖使小鼠体内 T 细胞对 PD-1 抑制剂产生更强烈的反应。一旦免疫治疗药物抑制了 PD-1，T 细胞就会重新开始行动。所以与正常体重的动物相比，体重超重的动物肿瘤治疗效果也就更加明显。

图 | 增强人体免疫功能的免疫疗法（图片来源：fredhutch.org）

所以说，肥胖患者的肿瘤免疫治疗效果更好这个反常的现象，并不能改变肥胖对健康的“毒害”这一事实。

就在同一天《自然免疫学（Nature Immunology）》上，研究团队以另一种方式阐述了肥胖能够削弱免疫系统攻击肿瘤的能力，也就是说，肥胖的存在能够阻碍自然杀伤细胞对异常细胞的识别和消灭。简直是又多了一条罪行。

但是，正如开头 Murphy 教授所说的那样，这项研究的发现本身还是很有价值和意义的。研究人员也在尝试模拟肥胖对抗癌治疗效果的影响，比如通过人为提供瘦素或给正常体重患癌小鼠提供高脂饮食，以验证和评估是否可以提高抗癌药物效果。

同样研究肥胖对刺激肿瘤生长的影响的盐湖城犹他大学肿瘤免疫学家 Suzanne Ostrand-Rosenberg 就警告说，“这是一种平衡，非常谨慎的平衡。”

柳叶刀肿瘤学研究的主要作者、MD Anderson 黑色素瘤研究者 Jennifer McQuade 对此表示，“最终，我们需要综合分析来明确 BMI、性别、年龄的各种影响，以及它们是如何相互作用的。”

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参考：

https://www.sciencemag.org/news/2018/11/paradox-obesity-net-positive-cutting-edge-anticancer-drugs

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