Made in China！只有父亲、没有母亲的小鼠诞生，破纪录成功存活48小时

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10 月 11 日，《细胞-干细胞（Cell Stem Cell）》发表了来自中国科学院动物研究所的李伟、周琪和胡宝洋团队的一项重磅成果，他们利用基因编辑和干细胞技术，成功造出双亲都是同一性别的小鼠。

 

其中，双亲是两个“妈妈”的小鼠，能够健康长大成年，并繁衍出自己的后代；双亲是两个“爸爸”的小鼠，虽然未能活到成年，但这些幼崽仍在出生后存活了 48 小时。用两个父亲的 DNA 造出能够存活这么久的幼崽小鼠，尚属首次！

图：同性双亲产下的健康小鼠，长大成年后又有了自己的后代。（图片来源：Leyun Wang）

提到生孩子，似乎没有父亲有时也可以，但没有母亲是不可能的。蚂蚁、蜜蜂等孤雌生殖方式或许大家已经耳熟能详。不过，对于大多说动物尤其是哺乳动物来说，就没有那么任性了。

 

按照正常的理解，我们每一个人，都是从受精卵发育而来，而受精卵又是从拥有 23 条染色体的精子和拥有 23 条染色体的卵子结合形成。在这个过程中，既少不了爸爸，也少不了妈妈。

 

但是科学家们想要探究的问题是，为什么两个精子或者两个卵子，就不能结合形成一个拥有完整染色体的细胞，并发育成完整个体呢？

 

其实，这里面的关键因素就是基因组印记（genomic imprinting）。

 

（图片来源：CC0 Public Domain）

基因组印记是一种遗传学现象，指只有来自特定亲代的基因得以表达，而不遵从孟德尔定律依靠单亲传递某些遗传学性状的现象。

 

在一般二倍体生物的体细胞中拥有两份基因组，通常这两份基因组中的等位基因都能表现。但少数（小于 1%）的基因会受到印记的影响，使其中一份基因失去作用。例如编码胰岛素的生长因子 2（IGF2 / Igf2）的基因，只有来自父亲的等位基因能够表达。

 

除了人类，还有一些其他生命体的遗传特征也会受到基因印记的影响，甚至会影响整个染色体。在一些昆虫中，整个父系基因组在雄性后代中沉默，因此参与性别决定。

 

那么问题来了，如果，人为地将这些基因组印记删除，是不是就能实现用两个精子或两个卵子发育出完整后代呢？

 

其实，在此之前，科学家们已经尝试从未成熟卵细胞中删除这些印迹基因，并让两个卵子结合，造出只有两个母亲 DNA 的后代。但是这种方法造出的小鼠显示出明显的出生缺陷和致死性。

 

“我们对为什么哺乳动物只能进行有性生殖问题十分感兴趣。”研究论文的通讯作者周琪说，“我们希望能够找出利用胚胎干细胞的方法，让两个雌性父母或两个雄性父母也可以生出正常的小鼠。”

图 | 论文的共同通讯作者：中国科学院动物研究所胡宝洋研究员（左）、周琪研究员（中）和李伟研究员（右）（图片来源：中国科学院动物研究所）；此外，博士后李治琨、王乐韵、博士生王立宾、袁雪薇以及冯桂海副研究员为共同第一作者。

 

在这次的研究中，研究人员做出了关键的改变，他们使用了含有正常细胞一半数量染色体的单倍体胚胎干细胞（ESCs）。

 

首先，研究人员通过从含有雌性亲本 DNA 的单倍体胚胎干细胞中，使用 CRISPR 基因编辑工具，删除基因组的三个印记区域。然后，研究人员将这些只来自目前的遗传物质，注射到另一只雌性小鼠的卵母细胞中，并诱导胚胎发育。

 

研究人员表示，“我们在这项研究中发现单倍体胚胎干细胞与原始生殖细胞更相似，它是卵子和精子的前体。只不过他们的基因组印记被‘擦除’。”

 

研究人员按照这种方法，一共造出了 210 个胚胎，最终有 29 个胚胎发育成熟并成功诞下小鼠。这些双亲都是妈妈的小鼠，健康地活到成年，并像正常小鼠一样能够生下自己的后代。

 

图：研究人员利用同性双亲生产小鼠的过程（来源：cell官网）

 

更厉害的是，研究团队使用类似但更复杂的程序，尝试用仅来自父亲的 DNA 造出成活后代。研究人员在仅含有雄性亲本 DNA 的单倍体胚胎干细胞中，利用基因编辑技术删除关键的基因组印记，但是与母本操作相比难度更大更复杂，一共删除了七个关键的印迹区域。

 

然后，研究人员将修改后的单倍体胚胎干细胞，与来自另一只雄性小鼠的精子一起注射到已经移除其细胞核的卵细胞中。这样就产生了仅含有来自两个雄性亲本 DNA 的胚胎。最后，这些胚胎再一起转移到代孕母鼠体内。

 

最终在 477 个胚胎中，有 12 只小鼠成功出生，其中有 2 只成功存活超过了 48 小时。研究人员表示，他们正计划改进这一过程，以使这些小鼠能够活到成年。

 

图：由两位父亲生下的小鼠宝宝（来源：LEYUN WANG）

研究人员同时表示，“这项研究告诉我们什么是可能的，我们看到了同性双亲的小鼠出生缺陷可以被消除，哺乳动物的同性生殖障碍也可以通过印记修饰来克服。我们还揭示了一些最重要的印记区域，这些区域阻碍了同性父母的发育，这是对研究基因组印记和动物克隆很有帮助的地方。”

 

要说明的是，用两名父亲的 DNA 产下小鼠，并非第一例。2011 年德克萨斯大学的科学家曾利用来自体细胞的多能干细胞，成功组合两个雄性单倍体基因组，产生了可存活的雌性或雄性小鼠。但当时更多是对 Y 染色体进行的研究，而本次研究则主要针对细胞表观遗传学修饰展开。

 

表观遗传学与细胞的发育有着密切的联系，尤其对多细胞真核生物来说非常重要。这些化学修饰就像赋予了细胞“记忆”，使干细胞的潜能得到发挥或沉默。而通过了解这些“记忆”，科学家将能够更好的了解生命的奥秘。

 

毕竟，科学家们大费周折，并不是为了真的另辟蹊径，要给人类找个第二种繁衍后代的方式。在探究生命无穷奥秘的同时，这样的成果也将会在疾病治疗等领域真正造福人类。此前，科学家们已经认识到肿瘤的发生与表观遗传修饰有着密不可分的联系，基因编辑和干细胞技术的迅速发展也已经在先天性遗传疾病的治疗方面得到了应用。对于人类疾病治疗的未来，我们还可以期待更多。

 

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参考：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30441-7#

https://www.nature.com/articles/d41586-018-06999-6

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/cp-mpw100418.php

https://academic.oup.com/biolreprod/article/84/3/613/2530362

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