产后抑郁症药物重大突破：《柳叶刀》刊发Sage新药三期测试数据，效果显著！

产后抑郁症是分娩后最常见的并发症，可能导致母亲，儿童和家庭遭受相当大的痛苦。全世界 10-20％ 分娩妇女受到产后抑郁症的困扰，同时这种疾病在低中高收入国家的发病率基本没有差异。大约 40-80％ 产后抑郁症的发病程度均可达中度至重度。全球公共卫生事业需要投入大量的资金用于治疗这些产后抑郁症患者。因此，研发产后抑郁症的特效药迫在眉睫。

 

（来源：thelancet）

近日，该领域终于迎来了突破，来自北卡罗来纳大学精神病学系 Samantha Meltzer-Brody 博士的研发团队历经多年，在 8 月 31 日的《柳叶刀》（The Lancet）杂志上刊发了产后抑郁症（PPD）治疗药物 Brexanolone 注射剂在三组双盲、随机安慰剂研究中的综合分析。

 

关键性试验结果一致表明，在治疗的头几天，Brexanolone 注射液能显著、迅速减轻抑郁症状，其效果在随访期内具有持久性。ZULRESSO™（Brexanolone 注射液）已通过三组安慰剂试验，并获得欧洲药物管理局（EMA）的优先级药品（PRIority MEdicines (PRIME)）认定，其新药申请正在接受美 FDA 审核，一旦获批，其将成为首个产后抑郁症治疗药物。

 

可怕的产后抑郁症

 

产后抑郁症（PPD）是一种独特且易于辨识的重度抑郁症，也是医学上最常见的分娩并发症，其好发于部分晚期妊娠至分娩后四周的围产期妇女。PPD 可能对妇女及其家庭具有毁灭性后果，其症状包括严重的功能障碍、情绪低落或对新生儿失去兴趣，以及相关抑郁症状，如食欲不振、失眠、运动障碍、注意力不集中、精力不足及自信心不足。自杀是分娩后产妇死亡的主要原因。

 

在美国，每年确诊 PPD 的初产妇比重在 8% 到 20% 间浮动，总平均值为 11.5%。这些病例中，有超过一半未经适当的筛查确诊。目前，PPD 疗法均尚未获得 FDA 批准，PPD 的药理治疗缺口很大，急需改善。 

 

图丨产后抑郁症常见症状（来源：biying）

 

“产后抑郁症是最常见的分娩并发症之一，它会影响产妇、孩子，甚至整个家庭，”北卡罗来纳大学女性情绪障碍研究中心（UNC Center for Women's Mood Disorders）围产期精神病项目（Perinatal Psychiatry Program）主任、医学博士、公共卫生学硕士、本研究主要研究员 Samantha Meltzer-Brody 说，“我从事 PPD 治疗已经快 25 年了，对身患 PPD 的妇女及她们的家庭来说，快速治疗 PPD 的破坏性症状则能带来福音。每位患者的 PPD 症状各不相同，可能是悲伤、焦虑、烦躁、自我封闭、难以建立与婴儿的情感联系、想要自残、自杀，甚至可能会伤害她的宝宝。目前，还没有已经获批的 PPD 专属药物。而 Brexanolone 的这些新数据将为我们未来对 PPD 的治疗提供新思路。”

 

“随孕产期心理卫生而来的羞耻心常常会阻挡母亲们寻求帮助的脚步，而这些数据迈出了令人激动的一步，带领着我们走进特殊人群的治疗，他们的精神障碍已经被忽视得太久了。”Sage 首席医疗官，该论文第一作者，哲学、医学博士 Steve Kanes 说。

 

图丨Steve Kanes （来源：Sage）

他还补充道，“这些数据显示，研究期间，在施用 Brexanolone 后，大多数患者的 PPD 症状得以显著、快速和持久地减少。我们相信，这些结果有效验证了我们在药物开发过程中进行的临床研究，证实了我们为补充药物紧缺领域所做出的努力。目前，ZULRESSO 正在以产后抑郁症治疗剂的身份接受 FDA 的审查，一旦获批，其可为 PPD 的治疗提供更多选择，这无论是对产妇，还是对家庭来说，都是个大喜讯。”

 

产后抑郁救星——Brexanolone

Brexanolone 注射剂开发方 Sage Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，主要针对影响生活的中枢神经系统（CNS）疾病进行药物研发。这是该公司首次对此新分析进行发表。

 

Brexanolone 是突触和突触外γ-氨基丁酸 A 型受体（GABAA 受体）的变构调节剂。简单点讲，细胞接收外界信号刺激时需要“钥匙”和“锁口”的正确对接，这里的“钥匙”指的是 GABAA 受体的配体，“锁口”指的是 GABAA 受体，而 Brexanolone 则是改变“锁口”的大小来控制细胞兴奋的传导，进而达到其治疗目的。

 

研究者使用 Brexanolone 对产后抑郁症（PPD）患者进行了双盲、随机、安慰剂对照研究综合分析。

 

分析显示，在治疗的前 60 个小时，如以 90μg/（kg·h） 施用 Brexanolone，与安慰剂组相比，实验组患者的 HAM-D 总分（衡量抑郁症严重程度的常用指标）显著降低，且该差异在临床上有意义。在治疗前 24 小时内，可首次观察到 HAM-D 总分统计学意义上的显着改善，且该差异在 30 天的随访期中具有持久性。

 

汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）：用于抑郁症的评估，同时也可作为抑郁症康复评估指南。该量表是公认的抑郁症管理“最佳选择”，可通过探测情绪、内疚感、自杀意愿、失眠、情绪激动、焦虑、体重减轻和躯体症状来评估患者抑郁症的严重程度。

  

该论文通过 2017 年完成的两项 3 期研究（研究 1 和 2）和 1 项 2 期研究，对患者接受 Brexanolone 注射液 90μg/（kg·hr） [BRX90] 的效果与采用安慰剂的效果进行了综合对比分析。作为单一剂量组，研究 2 中的 Brexanolone 注射液 60μg/（kg·hr） [BRX60] 的效果未纳入综合功效分析，但包含在综合安全性分析中。

 

图丨 Brexanolone1 期和 2 期临床试验概况（来源：thelancet）

 

BRX90 组和安慰剂组平均给药前 HAM-D 综合总分分别为 25.5 和 25.7。在给药后头 60 个小时，相较于安慰剂组，BRX90 组 HAM-D 总得分与基线相比的下降更为显著（-17.0 vs.-12.8; p <0.0001），此差异持续至给药后 30 天（BRX90：- 16.9；安慰剂：-14.3；P＝0.0213）。

 

是否组合使用抗抑郁药物，并不会对 Brexanolone 注射剂在被试患者中的效果造成影响，两个亚组在治疗 60 小时时 HAM-D 总分与安慰剂组相比有显著差异（无抗抑郁药：BRX90）（无抗抑郁药：-16.9）（无抗抑郁药：安慰剂）（无抗抑郁药：-12.6）（无抗抑郁药：p <0.0001）（伴随抗抑郁药：BRX90）（伴随抗抑郁药：-17.4）（伴随抗抑郁药：安慰剂）（伴随抗抑郁药：-13.0）（同时使用抗抑郁药：p=0.0282）。

 

此外，在治疗 60 小时时，安慰剂相比，Brexanolone 注射剂具有更高的缓解率（以 HAM-D 总分小于等于 7 为准，BRX90：50.0%，安慰剂：26.4%，p<0.0001）及反应率（以 HAM-D 总分减少 50% 以上为准，BRX90：74.5%，安慰剂：5.7%，p=0.0003）。

 

图丨 1 期研究和 2 期研究平均 HAM-D 得分（反应抑郁程度的评分）的基线百分比变化（来源：thelancet）

 

在所有 Brexanolone 注射剂受试者（包括接受 BRX60 的受试者）中，有两名（1％）受试者出现了一次（含）以上严重不良反应（安慰剂组则无），有三名（2%）受试者出现了一次（含）以上危重不良反应（安慰剂组为两名（2%）），没有出现受试者死亡。在治疗过程中，两组出现一次（含）以上不良反应的受试者占总数的百分比相近（Brexanolone 注射剂 50% vs. 安慰剂 51%）。施用 Brexanolone 最常见的（不少于受试者 10%）不良反应为头痛、头晕及嗜睡。

 

当然，该研究也存在一些实验数据的缺陷。该研究主要反映了美国平均年龄 37 岁产后抑郁患者的治疗情况，尚不能代表全部产后抑郁患者。因此，下一步的研究将集中于夸大实验对象的受众范围，进一步明确该药物的适应性。

 

相信在 3 期临床结束后不久的日子，Brexanolone 在通过各国食品药品监督局的审查之后有望快速进入临床使用。这不仅仅是给众多产后抑郁患者带来了福音，更是拯救了世界范围大量存在产后抑郁患者的家庭，同时为全球公共卫生事业缓解了医疗压力，节约了各地区的医疗资源。

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编辑：贺佳、Michael   责任编辑：XHR

 

参考：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31551-4/fulltext

https://www.marketwatch.com/press-release/sage-therapeutics-announces-the-lancet-publishes-integrated-data-from-pivotal-trials-for-Brexanolone-injection-in-postpartum-depression-2018-08-31

 

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