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《PNAS》：转移癌关键“开关”或被揭示

百家作者：DeepTech深科技 2018-08-30 13:27:09

许多肿瘤只有在从原发部位转移到远端组织（如肺，脑或骨）时才会对人类产生巨大的危害。

最近，科罗拉多大学癌症中心研究 Michael J. Morgan 教授的有关转移癌的最新研究成果发表于 8 月 20 日《PNAS》杂志, 该研究描述了靶向治疗这些转移癌细胞的新策略：通过关闭细胞再循环的重要步骤使得转移性癌细胞在转移途中逐渐减少, 进而最终减少转移癌。而这一转移癌关键“开关”与 2016 年诺贝尔生理学奖获研究——自噬机制相关。

（来源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

首先，在了解转移癌“开关”之前，我们先为各位读者科普一下本研究涉及的核心机制——自噬。日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因发现自噬机制获得 2016 年诺贝尔生理学奖。那么，这个“明星”机制到底说的是什么呢？自古以来，人们就发现禁食或者间歇性禁食可以增加人体的寿命，而其内在的核心机制一直未被阐明。1992 年大隅良典发表的文章为这一有趣的生物现象提供了令人信服的机制揭示。当我们身体感到饥饿的同时，我们身体内的细胞由于血糖等营养物质的减少同样也会感到“饥饿”，在这些应激刺激下，细胞会启动一套神奇的生理机制——自噬（Autophagy）。简单点说，就是细胞内的工厂把细胞内陈旧的蛋白质、核酸等物质重新加工包装，再传送到大熔炉——溶酶体内“回炉重造”，进而产生小分子的氨基酸和核糖核苷酸等营养物质，细胞再利用这些物质进行“废物再利用”进而重新生成新的蛋白质等物质。

（来源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

CU 癌症中心助理研究教授，现任东北州立大学助理教授 Michael J. Morgan 博士表示，“高度转移的癌细胞离开他们原来的集聚地，通过血液、淋巴等途径进入新的环境，而在新的环境内这些转移癌细胞不得不面临新环境的应激压力。癌细胞为应对这一压力不得不启动其自身的自噬机制——通过回收细胞废物或受损细胞成分来应对应激条件。当我们关闭细胞自噬的关键结构——溶酶体时，转移的癌细胞无法在这些压力下继续存活下来。令人惊讶的是，并不是自噬过程本身对转移的癌细胞至关重要。如果你在早期抑制自噬，你可以减少转移的癌细胞和非转移癌细胞的细胞生长。但是如果你阻断了晚期自噬的溶酶体功能，这将直接导致这些转移癌细胞的死亡”。

目前的研究表明溶酶体的作用对转移性癌细胞特别重要。这也是遗传因素自身抑制自噬产生对肿瘤转移效果的影响为何与溶酶体抑制剂的抑癌效果不同的原因。当它们遗传抑制所有自噬时，转移性和非转移性癌细胞的生长都有所减少;当他们使用溶酶体抑制剂抑制自噬和溶酶体功能时，非转移性细胞同样只是少量减少，而转移的癌细胞均被有效杀死。

（来源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

研究者表示，溶酶体敏感性对肿瘤细胞来说也具有特异性，当选择抗氯喹的细胞时，它们变为非转移性细胞。当选择转移的癌细胞时，它们对溶酶体抑制剂敏感，进而停止生长或死亡。Theodorescu 就此提出了一个潜在的转移癌治疗疗法：无论转移的肿瘤是否对溶酶体抑制剂敏感，均应使用该药物。至少它可以在一定程度减少转移癌的产生。

该研究还可以帮助医生确定哪些癌症患者可以从溶酶体抑制剂治疗中获益最多。抗性细胞和敏感细胞之间的主要差异是称为 ID4 的蛋白质。当 ID4 低时，细胞转移对溶酶体抑制剂敏感;当 ID4 高时，细胞转移较少并且对溶酶体抑制剂具有抗性。