《Nature》子刊：CAR-T 靶向输送 PD-1 抗体可大大提高抗癌效果

数学上 1+1≥2 不成立，但在其他领域 1+1≥2 是有可能被实现的。

 

来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan KetteringCancer Center）的 Dayenne G van Leeuwen 教授率领的研究团队将 CAR-T 细胞修改为可分泌 PD-1 阻断单链可变片段（scFv）的抗肿瘤细胞进而实现了抗肿瘤领域的 1+1≥2。

 

这两种新技术均是该领域目前的研究热点，将 CAR-T 和 PD-1 阻断这两种核心技术嵌合在一起将大大提高人类抗肿瘤治疗的疗效，同时减少药物的毒副作用，令患者收益。该研究的最新成果发表于 8 月 13 日的《NatureBiotechnology》杂志上。

 

为了让广大读者更进一步的了解该研究的重大意义，我们首先为大家简单科普一下近几年的抗肿瘤新星——CAR T 细胞与 PD-1。

 

CAR-T，全称是 ChimericAntigen Receptor T-Cell Immunotherapy，其指的是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。简单通俗的讲，人体体内的自身免疫系统也会对肿瘤有一定的消除作用。而这种消灭作用依赖于肿瘤表面特异性的抗原与 T 细胞表面的受体结合，但由于这种抗肿瘤效应太弱，不足以遏制肿瘤的进展。于是，研究人员将不同肿瘤表达的肿瘤特异性抗原分离出来，并对其进行分析，获得能够识别这些抗原的受体的基因，并将这些基因导入到从患者体内获得的 T 细胞中，体外大量扩增后就获得了这种嵌合肿瘤特异性抗原受体的 T 细胞，将这些 T 细胞回输到患者体内，则通过抗原-抗体（受体）的结合反应靶向消灭肿瘤细胞。

 

PD-1，全称为 programmedcell death protein 1，指的是程序性死亡受体 1，这种分子是一种重要的免疫抑制分子。其配体为 PD-L1。当肿瘤细胞细胞膜上的 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 分子结合后，则启动 T 细胞的“自毁”程序，进而产生免疫逃逸作用。因此，临床上使用抗 PD-L1 或者抗 PD-1 的抗体来阻断这种免疫逃逸作用的产生。

 

1+1≥2：CAR-T 联合 PD-1 阻断

 

在本次实验中，Dayenne G van Leeuwen 教授首先构建了小鼠肿瘤的 CAR-T 细胞，并对该肿瘤类的 PD-1 分子进行解析。在明确了抗 PD-1 抗体的基因后，将该组基因导入进已经构建好的 CAR-T 细胞内，经过其团队验证发现基因改造后的 CAR-T 细胞可以分泌抗 PD-1 的单链抗体（scFv），在体外扩增后将其导入至小鼠体内。

 

结果发现，这种 CAR-T 细胞通过自身的嵌合抗原效应，以及通过远距分泌和旁分泌大大促进了其本身的抗癌效果。与单独使用 CAR-T 技术和单独使用 PD-1 阻断对比，PD-1 阻断嵌合 CAR-T 的抗肿瘤效果更加明显。当单独使用 CAR-T 治疗时，肿瘤细胞会通过免疫检查位点效应产生免疫逃逸效应，致使临床抗癌效果大大折扣。而单独使用免疫检查位点阻断剂——PD-1 阻断剂时整个抗癌机理又显的太过于被动，仅增强自身的免疫抗癌效果，而将这两者有力嵌合后则可互补这两种技术的抗癌“短板”。同时，研究发现这种嵌合技术可大大降低 PD-1 阻断剂本身的毒性作用。

 

Eureka Therapeutics 总裁兼首席执行官 Cheng Liu 教授表示，“我们对工程化 T 细胞上表达 PD-1 抗体的安全性和抗肿瘤活性的提高而高兴，用 PD-1 检查点抗体对 CAR-T 细胞进行装饰是一种创新且新颖的方法，这可使 T 细胞疗法更有效，特别是在对抗实体瘤的治疗中”。

 

虽然这项研究仅仅针对 CD19+和MUC16+的肿瘤细胞，但利用 CAR-T 和 PD-1 抗体嵌合的全新抗癌平台，将进一步筛选出更多靶向抗癌嵌合体。同时 PD-1 单抗已经应用于临床中，相信在不久的将来，嵌合 CAR-T 细胞免疫疗法的双重抗癌技术将实现从基础向临床应用的转化。

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编辑：Michael

参考： 

Sarwish Rafiq, Oladapo O Yeku, Hollie JJackson, Terence J Purdon. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-Tcells enhances anti-tumor efficacy in vivo.

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