酷应用

美FDA批准首个偏头痛预防药物！全球第六大致残疾病终于出现克星，疗效较佳且副作用小

百家作者：DeepTech深科技 2018-05-19 09:46:40

每一种疾病都有其让人痛苦难忍的部分，而偏头痛发作的时候，人们甚至是希望身边的人拿斧子劈开自己的脑袋。2001年，世界卫生组织（WHO）将严重偏头痛定义为最致残的慢性疾病之一，类同于痴呆、瘫痪和严重精神病。2013年，该病甚至成为全球第六大致残疾病。

在以往的认知中，偏头痛这种神秘的疾病“说来就来，来了就不走”，但这一次，人们有了阻止病魔到来的新手段！

近日，美国 FDA 批准了安进（Amgen）的 Aimovig 作为成人偏头痛的预防性治疗，该药也是首个获批的预防性偏头痛治疗药物。它通过阻断降钙素基因相关肽( CGPR，一种与偏头痛发作的关系密切的分子)的活性发挥作用，用药方式为每月一次自我注射。

三项临床试验中已经证实 Aimovig 预防偏头痛的有效性。第一项研究包括了 955 名有发作性偏头痛病史的患者，将 Aimovig 与安慰剂进行比较。在六个月的过程中，Aimovig治疗的患者平均每月偏头痛的天数比安慰剂组少。第二项研究包括577名有发作性偏头痛病史的患者、第三项研究评估了 667 名有慢性偏头痛病史的患者，结果均显示，在三个月的治疗过程中，接受 Aimovig 治疗的患者平均每月偏头痛的天数比安慰剂组少。

而在副作用上，临床试验报道的患者最常见的 Aimovig 副作用是注射部位反应和便秘。

FDA 药物评估和研究中心神经病学产品部副主任 Eric Bastings 博士表示，“ Aimovig 为患者提供了一种减少偏头痛天数的方法，我们需要这种新药来治疗偏头痛，它是一种令人痛苦和虚弱的疾病。”

偏头痛之恶

《Science》的一篇文章曾报道过一个让人触目惊心的偏头痛患者，那就是已经50 多岁的 Rosa Sundquist。

她自童年就患上了偏头痛，并且随着年龄的增长病情变得越来越严重。自2008年以来，她每月至少有15天因为头痛而不能工作。然而对于Sundquist来说，头痛并不是最严重的症状，她经常恶心、呕吐，甚至对光、声音和气味过于敏感，这使她无法正常生活和工作。她很少和丈夫、孩子们一起出去吃晚餐或看电影，即使出去也必须戴着太阳镜和降噪耳机。

每隔10周，Sundquist就必须在脸部和颈部注射肉毒毒素，以使神经麻痹。除此之外，为了缓解症状，她还需经常注射利多卡因，每次连续7天。利多卡因虽然会使她产生幻觉，但能缓解头痛发作。近期，Sundquist每个月头痛天数从30天减少到了20天。有时，她也使用曲坦类药物来治疗头痛，曲坦类药物是之前唯一治疗偏头痛的药物。

事实上，全球范围内还有其他数百万人也同样遭受偏头痛的折磨。据统计，每年至少有12％的人会偏头痛，女性发病率大约是男性的三倍。在美国，员工每年因偏头痛请假天数约为1.13亿天，造成损失为130亿美元。然而，目前传统疗法包括药物，神经麻痹注射，行为治疗以及特殊饮食的效果都微乎其微。这提示新疗法开发的紧迫和必要性。

一度扑朔迷离的神秘病因

值得欣喜的是，偏头痛领域的药物研发也正变得越来越火热，制药开发商们都在积极地参与并研发相关产品。

现在，科学家们已经开发出了能从根本上治疗偏头痛的新一代药物。这些药物旨在抑制 CGRP 的活性，而后者的异常活跃是导致偏头痛的罪魁祸首。许多业内人士对此都持乐观态度。安进获批的新药也正是一种 CGPR 抑制剂。

梅奥诊所的神经学家 DavidDodick 说：“ CGRP 是最有效的偏头痛治疗靶点。”荷兰莱顿大学的神经学家 Michel Ferrar 说：“几个世纪以来科学家对引发偏头痛发作原因的问题也可能会得到有效的解决。

从古至今，探索偏头痛病因以及疗法的脚步从未停止过。早在公元前5世纪，希腊医生 HIPPOCRATESES 就已详细地描述了偏头痛的症状。他发现大约五分之一的患者在发病前几分钟会看到闪烁的“光环”。他还发现呕吐似乎会减轻一些偏头痛患者的症状，因此他猜想偏头痛可能是由过量的胆汁造成的。

但是到了20世纪中叶，大多数医生认为大脑中扩张的动脉和静脉是导致这种疾病的关键，因为许多患者描述在发作时感觉到血管在跳动。宾夕法尼亚州的神经学家Marcelo Bigal说：“偏头痛患者们确实经常把手按在太阳穴上。”

Bigal说，鉴于人们认为血液循环不流畅是导致偏头痛的原因，许多早期疗法的策略都是收缩血管。从麦角霉菌中提取的麦角胺（ergotamines）是治疗偏头痛的第一个药物。它是一种很强的血管收缩剂，副作用很大，剂量大时会导致癫痫、精神病以及四肢坏疽的发生。接下来，第二种药物曲普坦应运而生，和麦角胺不同的是，它只选择性收缩脑部血管。曲普坦对50～60%的患者有效，目前仍然是治疗偏头痛的常用药物。然而，研究发现，长期服用曲普坦不仅不能治愈偏头痛，反而还会加重病情。

在上世纪 90 年代，根据有关血管功能磁共振成像（fMRI）的一些研究，神经学家 Jes Olesen 提出，血液循环流畅并不是造成偏头痛的原因。

那么，到底什么是导致偏头痛的罪魁祸首呢？

学者们进行了大量研究工作。其中一个就是癫痫样现象，又被称为皮质扩散性抑郁症（CSD）。

在分析了偏头痛患者和动物的基因组信息后，哈佛大学的偏头痛研究者 Michael Moskowitz 发现 CSD 和部分偏头痛的发生有着密切关系。通过啮齿类动物研究，Moskowitz 发现 CSD 可以通过刺激三叉神经系统来诱导偏头痛的产生。他提出阻断P物质——目前已知唯一一种传递痛觉的神经递质——可以减轻偏头痛症状。然而，许多阻断P物质的偏头痛治疗药物临床试验都宣告失败。

Moskowitz 提出 CSD 也许不是造成偏头痛唯一或主要的诱因，毕竟很多偏头痛患者并未有 CSD 的典型症状“视觉先兆”的出现，而且能证明偏头痛患者有 CSD 迹象的脑成像研究少而又少。

科学家们并未因 P 物质阻断药物的失败而气馁，他们又发现新的靶点 CGRP，一种 37 个氨基酸组成的多肽从三叉神经系统释放后，能使脑血管舒张。并且，他们发现严重偏头痛患者颈静脉血中，CGRP 浓度是明显升高的。后续研究发现 CGRP 不仅是扩血管剂，更是一种前所未知的新的痛觉神经递质。而且，向偏头痛患者中注射 CGRP 能够诱导偏头痛的发生。

这个发现使得众多制药公司跃跃欲试。大型制药公司Boehringer Ingelheim 以及 Merck 都曾开发过小分子CGRP受体抑制剂，然而因为副作用比较大，最终宣告失败。

而抗体药物的特异性高，副作用小，因此引起了业界的注意，安进此次获批的 Aimovig 也属于抗体药。除了安进以外，学者 Jaume Pons 则开发了名为“TEV-48125”的 CGRP 抗体作为偏头痛治疗药物。值得欣喜的是，四项独立进行的临床II期研究发现 TEV-48125 的疗效非常显著，高达15%的患者完全被治愈。该药物目前仍处于临床试验阶段。

对此，参与的神经学家 Corey Goodman 表示治愈偏头痛已势在必行。Dodick 说：“我在这个领域已经有 21 年了，这是迄今为止我们看到的最令人兴奋的事情。”

然而，包括 Ferrari 在内的一些学者并不认可 Goodman 的观点，他们认为如果CGRP 是一种基本机制的话，完全被治愈的患者比例应该不仅仅只有 15 %。除此之外，Ferrar i还提到 CGRP 的安全性也值得商榷。目前在临床试验中并未观察到任何严重的副作用，但是鉴于临床试验中药物服用时间只有 6 个月，Bigal 认为这不足以证明药物长期服用是安全的。

当然，撇开这些不说，CGRP 抗体能治愈部分偏头痛患者的事实确实很振奋人心，并且也证实了 CGRP 在偏头痛发生中有着重要的作用，甚至是基础性的作用。根据试验结果，Russo 认为 CGRP 的释放会使患者的三叉神经变敏感，对于正常人来说的普通信号都会给患者带来痛觉感受。而 CGRP 抗体与患者三叉神经系统中的 CGRP 结合，丧失 CGRP 功能来达到治疗效果。